Nat Immunol | 中性粒细胞与T细胞共同决定结核感染结局

撰文 | S

全球约有四分之一的人口携带结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb），但仅有5%–10%的潜伏感染者会在1–3年内进展为活动性肺结核（tuberculosis，TB）。目前结核筛查金标准抗原特异性干扰素伽马释放试验（Interferon-γ release assays，IGRA）仅检测外周循环记忆T细胞IFN-γ的分泌，无法区分既往感染与活动性亚临床感染，无法预判潜伏感染者是否会进展发病；血液转录组只能反映全身系统性炎症，无法反映肺气道局部病灶免疫状态，不具备局部免疫指示价值；唯一获批卡介苗（BCG）对成人肺结核保护效力有限，缺乏可量化、标准化的保护性免疫关联标志物；18F-FDG正电子发射断层扫描（PET-CT）能够检测出肺/淋巴结亚临床验证，但局部气道免疫应答的具体细胞和分子机制尚不明确。

近日，来自英国弗朗西斯・克里克研究所Anne O’Garra团队在Nature Immunology发表文章Airway immune signatures of protection and disease progression in recent human tuberculosis household contacts，在低结核负担地区英国开展24个月前瞻性家庭密切接触者队列的研究，整合支气管肺泡灌洗液（BAL）单细胞RNA测序、转录组、流式、多重蛋白组与PET-CT分层技术，揭示了中性粒细胞与T细胞双向拮抗决定结核感染的结局，为结核风险筛查、新型疫苗、宿主导向疗法提供全新标志物与治疗靶点。

首先，研究团队在英国莱斯特低结核负担中心开展24个月前瞻性随访，纳入153名活动性肺结核近期家庭密切接触者和31名初治活动性结核患者。通过IGRA血清检测、18F-FDG PET-CT肺部/淋巴结代谢显像、24个月随访最终发病结局，将实验人群分为四大类人群：IGRA阴性不进展人群（IGRA⁻PET⁻）、IGRA阳性不进展人群（IGRA+PET⁻、IGRA+淋巴结LN PET+、IGRA+肺PET+）、TB进展者（随访24个月内新发活动性结核，n=11）、活动性结核组：初治未干预患者（进一步分为支气管灌洗液结核菌培养阴性、高菌培养阳性两个亚组）。研究人员采集受试者支气管肺泡灌洗液，获得气道病灶原位免疫细胞，进行全转录组（bulk RNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多色流式细胞术、Luminex多重炎症蛋白定量，同时通过PET-CT量化肺部病灶代谢负荷。

scRNA-seq结果显示，健康不进展接触者气道以肺泡巨噬细胞为主，中性粒细胞占比极低，T细胞丰度稳定；TB进展者中半数个体出现中性粒细胞显著升高、T细胞比例下降；活动性结核患者中约40% BAL培养阳性高菌负荷个体气道以中性粒细胞绝对占优，低细菌负荷患者则以T细胞为主。Milo单细胞差异丰度分析进一步证实，从不进展人群，到TB进展人群，再到活动性结核人群，中性粒细胞丰度逐渐上升，T细胞/NK细胞仅在进展者当中轻微上升。病程发展为高菌负荷活动性结核时，中性粒细胞数量将占绝对优势。此外，流式定量结果同样显示，BAL中性粒细胞绝对计数与胸片Timika肺部病变评分、气道Mtb细菌负荷呈显著正相关，中性粒细胞越多，肺部损伤越严重、细菌复制水平越高。

进一步，研究人员依靠单细胞转录谱在人体气道鉴定出两类功能迥异的中性粒细胞亚群：一类是C2中性粒细胞（IFIT2+ IL1RN+），高度富集I型IFN诱导基因，属于IFN依赖的重度促炎症中性粒细胞；另一类是C3中性粒细胞（CXCR4hi），高表达DDIT3、趋化因子CCL3、CXCL8，I型干扰素通路激活水平低，不依赖I型干扰素途径介导炎症损伤。两类中性粒细胞丰度均与肺部病灶严重程度正相关；对比进展者与活动性结核人群，C2特征基因在重症结核中富集程度显著更高，说明随着结核病情不断加重，干扰素介导的中性粒细胞炎症会持续放大，加剧肺部病理损伤。

此外，多色流式细胞术分析筛选到了CXCR3+CCR6+双阳性CD4+效应记忆T细胞。该细胞比例与BAL中性粒细胞数量呈极强负相关，中性粒细胞越高，保护性T细胞数量越少。CellChat细胞通讯分析和单细胞T细胞转录组表明，中性粒细胞富集环境中，CD4、CD8T细胞大量上调PD1、LAG3、TIGIT等共抑制受体，穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子，同时激活TRAIL、TWEAK外源性凋亡通路，T细胞持续耗竭、大量凋亡，进而丧失清除Mtb的免疫能力。

除了发现驱动发病的炎症通路，研究人员同样关注了维持潜伏感染稳定、阻止发病的保护性免疫程序。研究人员将IGRA阳性的不进展人群细分对比，发现只有仅胸腔淋巴结出现PET代谢信号、肺部无炎症病灶的受试者体内，特异性富集HLA-DR阳性、PD-1阴性功能性效应T细胞，一旦肺部出现代谢炎症，这类无耗竭功能性T细胞就会快速减少，暗示其机体免疫稳态即将失衡，发病风险大幅上升。通过单细胞差异基因筛选，研究人员鉴定出两个保护性T细胞转录特征：标志性基因为CD2、CD48、FOXO1、BTG1、ETS的静息状态T细胞，主要功能是维持T细胞适度活化，避免过度炎症；代表基因为IL7R、LEF1、CD52、TRAT1的应答特征干细胞样T细胞，具备自我更新、强化效应细胞的长效记忆能力。

综上，本研究发现了在结核感染命运调控中两条对立的免疫机制。一条是结核菌诱发的C2、C3两类促炎中性粒细胞大量募集，炎症加剧，导致T细胞持续耗竭凋亡，最终发展为活动性结核；一条是低负荷的结核菌刺激的胸腔淋巴结产生局部免疫应答，诱导FOXO1、BTG1调控的静息T细胞，以及携带LEF1、IL7R的干细胞样长效记忆T细胞，使气道中性粒细胞维持低水平，无过度肺部炎症，导致人体长期维持无症状潜伏感染状态。本研究描绘了结核感染的进展与控制的免疫全景图，为结核病的风险筛选、免疫治疗及新型疫苗提供新的视角与靶点。

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02544-0

制版人： 十一

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