Transl Psychiatry | 压力转抑郁潜在分子标志物！彭代辉/袁逖飞/李媛揭示外侧隔核 MANF 调控内质网稳态

抑郁症作为全球疾病负担最重的精神疾病之一，长期存在发病隐匿、早期识别困难、客观诊断标志物匮乏、干预手段有限等临床痛点，多数患者出现明显情绪崩溃、社交退缩等典型症状时，大脑已发生不可逆的神经结构损伤，错失最佳干预窗口期。

能否找到区分应激适应与病理性抑郁的关键分子，提前阻断压力带来的大脑损伤？

2026年7月9日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心彭代辉、袁逖飞与李媛研究员团队在《Translational Psychiatry》上发表研究“MANF in the lateral septum dynamically regulates endoplasmic reticulum function in chronic stress response”。

该研究以小鼠慢性社会挫败应激模型为基础，系统追踪了外侧隔核从急性到慢性应激过程中的时序转录组变化，发现内质网应激通路呈现“急性代偿性上调、慢性耗竭性下调”的双相特征，明确了中脑星形胶质细胞源性神经营养因子MANF是调控这一过程的核心分子，并通过功能验证证实其双向调控抑郁样行为，为抑郁的早期干预提供了新靶点。

外侧隔核是急慢性应激响应与抑郁调控的核心脑区

外侧隔核：属于大脑边缘系统，是整合外界压力信号与内在状态、调控情绪的关键枢纽。

研究首先通过c-Fos 脑区映射筛选 17 个脑区，发现慢性社会挫败应激后，外侧隔核（LS）是激活程度最高的脑区之一。

随后通过光纤钙信号记录观察到，悬尾、强迫游泳、社会挫败三种急性应激均能快速诱发外侧隔核神经元钙活动升高，其中社会威胁的激活效应最强。激活外侧隔核神经元可直接诱发小鼠抑郁样行为，抑制其活性则能逆转慢性应激导致的抑郁表型。

因此，LS是应激响应的核心脑区，其神经元活性直接决定抑郁样行为的发生与逆转。

慢性应激下外侧隔核转录组呈双相动态，内质网应激通路持续异常

内质网（ER）：细胞内负责蛋白质折叠、加工和质量控制的细胞器。未折叠蛋白反应（UPR）是它应对应激的自我保护机制。短期压力下，细胞启动UPR维持蛋白稳态；长期压力下，这套机制逐渐耗竭失效。

研究在应激第 1、4、7、10 天四个时间点开展批量转录组测序，结合行为学检测发现，社交回避在应激第 4 天就已出现并持续加重，而绝望样行为到第 10 天才显著，提示社交回避是抑郁发生的早期敏感指标。

转录组分析显示，外侧隔核基因表达呈现清晰的双相模式：急性应激期（第 1 天）基因普遍上调，进入慢性阶段后逐渐转为下调。其中内质网应激通路是唯一全程持续异常的通路。

因此，LS转录组呈“急性上调→慢性下调”双相模式，内质网应激通路全程异常。

MANF 是内质网应激双相调控的核心分子，伴随突触结构损伤

MANF：中脑星形胶质细胞源性神经营养因子，是内质网应激相关蛋白，参与蛋白质折叠和细胞保护。

通过整合四个时间点的差异基因，研究筛选出 8 个全程持续差异表达的基因，其中内质网应激相关的 Manf 与 Hspa5 完全契合 “先升后降” 的双相表达模式。时序表达模式分析与蛋白互作网络分析显示，MANF 在各阶段均处于调控网络的核心位置，与 HSPA5 协同调控内质网应激相关基因。

随着应激持续，MANF 与 HSPA5 蛋白水平逐步下降，伴随内质网管腔肿胀、结构碎片化；同时突触数量减少、突触后致密层变薄，突触标记蛋白 PSD95 表达下降，提示突触可塑性受损。

因此，MANF是内质网应激双相调控的核心分子，其下降伴随内质网结构损伤和突触可塑性受损。

外侧隔核 MANF 双向调控内质网功能与抑郁样行为

最后，团队通过立体定位病毒注射分别实现外侧隔核 MANF 的敲低与过表达。

结果显示，正常小鼠敲低 MANF 后，会出现内质网结构异常、未折叠蛋白反应通路基因下调、突触可塑性损伤，并自发产生抑郁样行为；而在慢性应激前过表达 MANF，则能有效逆转内质网功能紊乱、突触损伤，同时改善社交回避与绝望样行。单独敲低 HSPA5 无法复制 MANF 敲低的行为效应，说明 MANF 的调控作用不局限于 HSPA5 互作，还存在更广泛的功能通路。

因此，敲低LS-MANF诱发抑郁，过表达MANF逆转抑郁，证实MANF是关键调控分子。

一张图看懂：压力如何一步步压垮大脑？

该研究完整描绘了慢性应激过程中外侧隔核从分子到行为的动态病理进程，揭示了 MANF 介导的内质网应激双相调控机制，阐明了 “急性应激代偿— 慢性稳态耗竭 — 突触功能损伤 — 抑郁行为出现”的因果链条，为理解抑郁的发生发展提供了时序维度的新视角。

阶段

急性期（1-3天）

过渡期（4-7天）

慢性期（10天）

MANF水平

↑ 代偿升高

开始下降

↓↓ 耗尽

内质网

保护启动

功能减弱

肿胀、碎裂

突触

正常

开始受损

数量↓、结构破坏

行为

无明显异常

社交回避

社交回避+绝望

小编寄语：

MANF 的双相动态变化能够实现高危人群压力损伤风险分层，在抑郁典型行为症状显现前完成早期预警，大幅提前干预时机。

研究证实外侧隔核 MANF - 内质网应激通路是连接慢性应激、细胞器功能紊乱、突触可塑性损伤与抑郁样行为的核心调控轴，为开发早期阻断压力病理损伤、延缓甚至逆转抑郁发病的新型治疗手段奠定坚实分子基础，对优化抑郁症全周期防治体系、降低疾病致残与自杀风险具备重要现实价值。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04258-1

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