上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
过去十年中，癌症免疫治疗显著改善了多种癌症亚型的治疗格局。特别是 PD-1 阻断型免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗和纳武单抗，已成为黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的主要手段。 这类基于抗体的疗法通过阻断免疫细胞表面的抑制性受体 PD-1 发挥作用，从而增强机体对肿瘤的免疫应答。然而，其在不同癌症亚型中的疗效仍面临重大挑战，且与靶点相关的副作用可能限制用药剂量。
目前，美国 FDA 批准的靶向 PD-1、CTLA-4 和 LAG-3 的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法，仅靶向细胞表面标志物，而缺乏对免疫细胞亚型的进一步特异性，因而产生多种效应，包括不希望出现的免疫相关不良事件（irAE）。因此，如果能开发出具有更高的免疫细胞及组织特异性的 ICI 疗法，有望在不牺牲疗效的前提下减少 irAE 的发生。
2026 年 7 月 8 日，斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授（2022 年诺贝尔化学奖得主）在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上发表了题为：Tumor immune cell targeting chimeras reprogram tumor-associated macrophages 的研究论文。
该研究开发了一个用于靶向肿瘤免疫细胞的平台——肿瘤免疫细胞靶向嵌合体（Tumor Immune Cell Targeting Chimera，TICTAC），可与现有的免疫检查点抑制剂技术相衔接，从而重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM），该平台有望催生一类新型免疫疗法，以降低系统性免疫激活及相关毒性的风险，从而为肿瘤特异性免疫治疗提供新范式。
肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞不仅是免疫抑制和肿瘤发生的重要调控因子，也是主要的细胞群体，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可占实体瘤质量的高达 50%。免疫检查点抑制剂等免疫疗法的治疗效果源于这种肿瘤-免疫系统相互作用；然而，系统性阻断所引发的免疫相关不良事件仍是一个主要挑战。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中主要呈现类似 M2 型巨噬细胞的促肿瘤表型，其通过多种抗炎机制显著促进癌细胞转移、血管生成和增殖。CD206，又称为巨噬细胞甘露糖受体（MMR），是最重要的 M2 型巨噬细胞标志物之一，其表达水平与实体瘤患者的总生存期呈负相关。
我们开发了一种肿瘤免疫细胞靶向嵌合体（TICTACs），这是一种双功能的小分子-抗体偶联物，可选择性结合巨噬细胞上的CD206。通过基于点击化学的两步法，我们构建了一个模块化平台，能够简便地优化小分子配体的多价展示，并证明这些嵌合体可将可溶性或膜结合的货物选择性地摄取至CD206阳性细胞中。该基于抗体的配体筛选方法鉴定出了一类新的CD206小分子配体。
在这项新研究中，为满足对强效、肿瘤特异性免疫疗法的需求，研究团队开发了肿瘤免疫细胞靶向嵌合体（Tumor Immune Cell Targeting Chimera，TICTAC），这是一种双功能的小分子-抗体偶联物，由靶向CD206（肿瘤相关巨噬细胞标志物）的小分子合成配体与一种非阻断性抗体偶联而成，该抗体可结合免疫检查点受体而不抑制其功能，从而选择性清除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面的免疫检查点受体，例如SIRPα。
TICTAC 通过结合在质膜与早期内体之间持续循环的 CD206，可显著促进高表达 CD206（CD206hi）的巨噬细胞中的免疫检查点蛋白的降解，而对低表达 CD206（CD206lo）的细胞则无影响。
此外，该方法具有模块化特点，且对所用抗体的选择无限制，几乎可将任何抗体快速转化为 TICTAC。
总的来说，该研究开发的 TICTAC，通过将抗体选择性与阻断功能解耦，有望催生一类新型免疫疗法，以降低系统性免疫激活及相关毒性的风险，从而为肿瘤特异性免疫治疗提供了新范式。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41589-026-02258-2
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