上海
靶向治疗（如EGFR、BRAF、KRAS抑制剂）在非小细胞肺癌、黑色素瘤和结直肠癌等恶性肿瘤中虽疗效显著，但获得性耐药几乎不可避免，是临床面临的重大挑战。耐药的发生往往由一小部分在药物压力下存活的“药物耐受持留细胞”（Drug-Tolerant Persister, DTP）驱动。DTP细胞在经历短暂的休眠后，会不可逆地演变为完全耐药的克隆，导致疾病复发。因此，如何有效靶向并清除DTP细胞，阻断其向永久耐药克隆的演化，是克服靶向治疗耐药的关键所在。
近日，香港大学张高团队与四川大学华西医院刘伦旭团队合作在Cell Reports期刊上发表了题为A telomerase-SUCLG2signaling axis drives drug resistance by protectingpersistercells的研究论文。该研究揭示了在多种癌症的靶向治疗过程中，端粒酶活性呈现出“双相调节”规律；并据此提出将端粒功能障碍诱导剂6-thio-dG与靶向药物联合，通过重塑染色质下调线粒体代谢酶SUCLG2，破坏DTP细胞的代谢稳定性，从而从源头上遏制耐药性的发生。
研究团队利用携带不同驱动突变的癌细胞系——包括黑色素瘤（A375, SK-MEL-28）、非小细胞肺癌（HCC827, PC-9）和结直肠癌（SW480），构建了靶向治疗的体外耐药演化模型。通过纵向转录组学测序分析，研究发现了一个跨癌种现象：在DTP阶段，端粒酶活性显著下降并伴随端粒DNA损伤；而随着耐药克隆的形成，端粒酶活性则逐渐反弹。这表明，端粒酶的动态“双相调节”是DTP细胞存活并最终走向耐药的重要机制之一。
基于上述发现，研究团队引入了端粒酶介导的端粒功能障碍诱导剂——6-thio-dG。体内外实验结果显示，将6-thio-dG与常规靶向治疗联合使用，产生了显著的协同抗肿瘤效应。在动物体内模型中，联合策略大幅延缓了肿瘤复发。转录组学分析清晰地展示出，联合治疗不仅深度抑制了端粒维持途径和经典的持留细胞转录程序，还协同下调了线粒体翻译等代谢网络，从根本上打破了DTP细胞的生存适应能力。
结合多组学分析发现，6-thio-dG引起的端粒功能障碍会重塑染色质，降低线粒体代谢酶SUCLG2基因座位的染色质可及性（Chromatin Accessibility），从而在转录水平下调该基因。这损伤了DTP细胞高度依赖的TCA循环代谢底物和稳定性，导致其大面积崩溃。随后的SUCLG2定向敲除实验也完美重现了这一抑制效应。
综上所述，该研究通过多层面的分子挖掘与体内外模型验证，揭示了“端粒酶双相调节——端粒损伤——染色质重塑——SUCLG2代谢重排”的完整分子机制。它不仅将端粒生物学与DTP细胞的代谢巧妙联系起来，更为临床克服获得性耐药提供了全新的干预策略——在靶向治疗初期联合6-thio-dG，有望瓦解DTP细胞储库，将短暂的临床缓解转化为长期的肿瘤控制。
香港大学博士研究生刘宇、四川大学华西医院赵珂嘉医生、胡彬彬医生、杨振宇医生，以及吉林大学中日联谊医院谭九峰医生为该论文共同第一作者。香港大学张高教授与四川大学华西医院刘伦旭教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00746-1
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
