上海
近日，浙江大学医学院附属第二医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Recipient-derived macrophages mediate acute cardiac allograft rejection via GSDMD-induced pyroptosis mechanism”，本研究表明，GSDMD 缺失显著延长了移植物的存活时间。单细胞分析显示，在急性排斥反应期间，供体来源的M1型巨噬细胞中GSDMD表达升高，并发生明显的细胞焦亡。特异性敲除巨噬细胞中的GSDMD可减少CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润，并降低TNF-α和IL-1β水平。TNF-α/IL-6通过激活NF-κB和JAK-STAT3通路上调GSDMD表达，而IL-1β被证实是CD8+T细胞介导排斥反应的关键效应分子。GSDMD焦亡抑制剂可减轻排斥反应并延长移植物存活时间。
心脏移植中细胞焦亡与缺血-再灌注损伤及急性排斥反应的相关性研究
01
心脏移植已成为终末期心力衰竭的标准治疗手段；然而，缺血-再灌注（I/R）损伤和急性排斥反应是不可避免的并发症，威胁着移植物的存活。免疫细胞浸润的程度与急性期免疫排斥的严重程度密切相关。移植后，缺血再灌注损伤、手术创伤及供体损伤等因素会导致移植物中出现多种形式的细胞死亡，并伴随炎症性细胞因子的释放。然而，目前尚不清楚心脏移植物中是否会发生细胞焦亡，以及靶向调控细胞焦亡是否能够调节炎症反应，从而影响免疫排斥和移植物的存活。
GSDMD抑制剂可减少免疫细胞浸润并促进移植物存活
02
为了评估药理学抑制GSDMD是否能减轻急性心脏同种异体移植物排斥反应，WT受体在心脏移植后接受了GSDMD抑制剂NU6300或双硫仑治疗。与溶剂对照组相比，NU6300和双硫仑治疗均显著延长了心脏移植物的存活时间。
第5天移植物的蛋白质免疫印迹实验分析显示，NU6300处理显著降低了N-GSDMD的表达，而总GSDMD表达量无显著变化。同样，双硫仑处理也降低了第5天移植物中的N-GSDMD水平，且未显著影响总GSDMD表达。此外，剂量反应分析表明，增加NU6300或双硫罗的剂量会逐渐减少同种异体第5天移植物中的GSDMD切割和N-GSDMD表达，这支持了对GSDMD介导的焦亡的有效抑制。
研究人员接下来检查了GSDMD抑制是否影响移植物浸润的免疫细胞。流式细胞术分析显示，与溶媒处理相比，NU6300处理降低了第5天同种异体移植物中CD45+白细胞和CD8+ T细胞的百分比。一致的是，双硫仑处理也减少了第5天移植物中CD45+白细胞和CD8+ T细胞的浸润。这些发现表明，药理学抑制GSDMD可减少GSDMD的切割，减轻免疫细胞浸润，并在急性排斥反应期间延长心脏同种异体移植物的存活时间。总之，这些发现支持一个工作模型，即受体来源的巨噬细胞GSDMD介导的焦亡促进了IL-1β的释放、CD8+ T细胞的激活以及急性心脏同种异体移植物排斥反应。
急性心脏同种异体移植排斥反应中巨噬细胞GSDMD介导的焦亡作用的拟议工作模型
结论
03
本研究揭示了心脏巨噬细胞在移植中的功能以及GSDMD介导的细胞焦亡所产生的影响。这些发现加深了研究人员对心脏及其他器官移植中免疫反应的理解，为改善移植预后提供了新的理论和治疗途径。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70729
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