上海
免疫检查点阻断（ICB）治疗虽显著改善恶性肿瘤患者预后，但抑制性肿瘤免疫微环境仍严重制约其疗效，改造微环境、激活T细胞免疫是当前肿瘤研究的核心挑战之一。尽管近年来发现细胞内长期被忽视的“暗物质”—微肽（micropeptides） 可能 具有重要生物学功能，但其在抗肿瘤免疫中的角色 却 尚不明确 。
2026年7月9日， 哈尔滨工业大学生命科学和医学学部胡颖教授团队在Nature Cancer期刊上发表了文章A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS-STING-type I IFN signalling in macrophages。研究团队首次鉴定命名了由长链非编码RNA（lncRNA）编码的新型微肽UEIS，并系统揭示了其通过重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）功能、抑制抗肿瘤免疫应答的机制，进而提出基于靶向该微肽的免疫治疗新策略。
研究团队整合多组学数据，建立多层次功能小肽筛选策略，从lncRNA中识别出与ICB治疗密切相关 的 新型微肽UEIS （ USP30-AS1 encoded immune suppressor）。研究发现，UEIS在ICB治疗患者中表达显著升高，与治疗耐受性密切相关； 肿瘤患者组织标本 单细胞测序 数据分析 进一步揭示其 主要富集于免疫细胞，且 在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中 的表达明显升高 。
为深入探究其功能，团队构建了巨噬细胞特异性UEIS敲入小鼠模型，结合单细胞转录组测序及多种肿瘤模型实验，发现UEIS可 促进 TAMs向免疫抑制表型转化，削弱其抗原呈递能力和I型干扰素信号应答，进而抑制CD8 ⁺ T细胞抗肿瘤免疫，促进结直肠癌 或 黑色素瘤 的发生和恶性增殖 。 这一研究 证实UEIS 是 调控TAMs功能的 重要 免疫抑制性微肽 ，具有重塑免疫微环境，调控T细胞免疫的重要作用 。
进一步的机制 研究 则 揭示I型干扰素可诱导UEIS表达，而UEIS通过与TBK1形成生物大分子凝聚体，阻断TBK1 与 STING 的接触，进而抑制二者结合 ，从而形成负反馈以限制天然免疫激活。基于这一机制，团队进一步设计了靶向UEIS-TBK1凝聚体的抑制剂UEISi，可有效恢复巨噬细胞I型干扰素信号、增强CD8 + T细胞免疫应答，并提升ICB治疗疗效 ，且表现出较好的安全性。
cGAS-STING通路是抗肿瘤免疫的重要调控枢纽及药物靶点，但其持续激活存在明显毒性。本研究所提出的解除肿瘤诱导的负反馈抑制、恢复天然免疫稳态的策略，有别于传统直接激活方案，为开发更精准、安全的STING相关免疫疗法提供了全新思路。
该研究实现了从新型微肽发现、机制解析到功能干预的完整闭环，不仅拓展了人们对基因组“暗物质”生物学意义的认知，也为肿瘤免疫治疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。
哈尔滨工业大学胡颖教授为通讯作者，王星文副研究员与博士生张艺为共同第一作者。研究得到华大基因侯桂 雪 博士、北京大学肿瘤医院张小田教授、哈尔滨医科大学李栗教授的支持 。
图1.UEIS在TAMs中调控肿瘤免疫示意图
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01195-2
制版人： 十一
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