C(sp2)-C(sp3)键构建策略总结

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碳-碳键的构建是有机化学和药物化学研发过程中的热点问题，可分为C(sp2)-C(sp2)、C(sp3)-C(sp3)、C(sp2)-C(sp3)键的构建。C(sp2)-C(sp3)键的构建极其重要，也历来具有挑战性，本文将对C(sp2)-C(sp3)键的构建策略，做一个简单的总结。

一、通过有机硼酸（酯）构建 1.Suzuki偶联反应

Suzuki反应（Suzuki-Miyaura cross coupling reaction）是在碱的存在下，有机硼试剂与芳基、烯基卤代物（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下进行的交叉偶联反应。该反应由A. Suzuki和N.Miyaura于1979年首先报道，是一种在有机合成中用途广泛的构建碳碳键的重要方法。

1.1直接偶联 1.1.1钯催化的Suzuki偶联反应

钯催化的Suzuki反应一般用于芳基卤代物（或三氟甲磺酸酯）与芳基、烯基硼酸（酯）的C(sp2)-C(sp2)偶联，C(sp2)-C(sp3)偶联较难发生，但是如果底物的活性和催化条件适宜，也是能够发生的。

【反应实例】

1.1.2镍催化的Suzuki偶联反应

镍也是一种重要的Suzuki偶联反应催化剂，在面对用钯催化剂无法实现的反应时，可以用镍催化剂完成。

【反应实例】

1.1.3铜催化的Suzuki偶联反应

铜不仅是Ullmann反应的催化剂，也可以作为Suzuki反应的催化剂，被应用于C(sp2)-C(sp3)键的构建。

【反应实例】

1.2间接偶联

对于用烷基硼酸（酯）无法与芳卤进行直接偶联的，可以尝试先和烯基硼酸（酯）进行偶联，再还原碳-碳双键。

【反应实例】

2.α-卤代酮与芳基硼酸构建C(sp²)-C(sp³)键的反应

2023年，李雪等报道了一种无过渡金属催化的芳基硼酸与α-卤（氯、溴）代酮的类Suzuki反应，该反应在HFIP中进行，条件相对温和，通过1,4-硼迁移实现了C(sp2)-C(sp3)键的高效构建，再通过还原羰基，即可得到烷基化产物。

【反应实例】

3.Petasis反应

Petasis反应也被称为硼酸Mannich反应，是一种烯基或芳基硼酸与胺及醛、酮等合成烯丙基或苄基胺的有机多组分反应，由N.A.Petasis于1993年首先报道。通过“一锅法”的Petasis反应，不仅可以构建C(sp2)-C(sp3)键，还可以同时得到α-氨基化合物。

【反应实例】

4.烷基磺酰腙与芳基硼酸（酯）的无金属催化偶联反应

2009年，Jose Barluenga等人首先报道了无金属催化的对甲苯磺酰腙与有机硼酸化合物的碳碳偶联反应，该成果发表于当年的《Nature Chemistry》上。该方法一经发表，即引起了化学界的广泛关注，并日益成为构建C(sp2)-C(sp3)键的重要方法。

【反应实例】

5.烷基硼酸（酯）与含氮杂环的Minisci反应

Minisci反应是一类亲核碳自由基对芳香杂环进行的自由基取代反应，是一种重要的构建碳-碳键的方法，此反应由意大利化学家F.Minisci于1968年首先报道。反应的选择性方面，亲核自由基能选择性地在含氮杂环的氮α和γ位进行取代。该反应能以有机硼酸（酯）为亲核碳自由基试剂，可以同时实现芳基与烷基和含氮杂环的偶联，这里重点关注一下通过烷基硼酸（酯）与含氮杂环的反应，构键C(sp2)-C(sp3)键。

【反应实例】

6.通过异噁唑硼酸酯的Suzuki偶联、分解反应合成氰甲基化合物

2011年，Juraj Velcicky等报道了一种通过4-异噁唑硼酸酯与芳基卤代物的Suzuki偶联、分解反应，制备氰甲基化合物的方法，该方法在构建C(sp2)-C(sp3)键的同时，还得到了氰基，可以进一步转化为氨基、羧基、酰胺等官能团。

【反应实例】

二、通过有机金属试剂构建 1.Kumada偶联反应

Kumada偶联反应（Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling Reaction)，是指烷基或芳基格氏试剂与芳基卤代物、烯基卤代物、芳基三氟甲磺酸酯等在钯或镍的催化下进行的交叉偶联反应，于1972年由Kumada、Tamao、Corriu三人几乎同时独立报道，是有机合成领域里第一个Pd或Ni催化的交叉偶联反应，比Suzuki反应还要早7年。与Suzuki反应难以完成C(sp2)-C(sp3)键的构建不同，Kumada反应是一种对C(sp2)-C(sp2)、C(sp2)-C(sp3)键的构建通吃的偶联反应。

1.1钯催化的Kumada反应

钯催化剂是Kumada反应的常用催化剂。

【反应实例】

1.2镍催化的Kumada反应

镍也是Kumada反应的常用催化剂。

1.3铁催化的Kumada反应

除了钯和镍，铁也是常用的催化剂，并且作为一种非贵金属，优势更加明显。

2.Negishi偶联反应

Negishi偶联反应，是指在钯或镍的催化下，有机锌试剂与芳基、烯基卤代物（或三氟甲磺酸酯）进行的交叉偶联的反应。该反应由E.Negishi团队于1976年首先报道。有机锌试剂可以是烷基锌试剂，也可以是芳基锌试剂，因而该反应是构建C(sp2)-C(sp3)键的重要方法。

【反应实例】

3.Stille偶联反应

Stille偶联反应是指在钯催化下，有机锡试剂与芳基卤代物（或三氟甲磺酸酯），进行的交叉偶联反应，常用于芳基-芳基、烯基-芳基的偶联。该反应由John Kenneth Stille和David Milstein于20世纪70年代首先发现。与Kumada、Negishi偶联一样，Stille反应也是实现芳基和烷基偶联的重要方法。

【反应实例】

4.格氏试剂对醛、酮的加成、还原反应

芳基格氏试剂对烷基醛、酮进行加成，生成醇，再还原醇，即可完成C(sp2)-C(sp3)键的构建。

【反应实例】

5.格氏试剂与Weinreb酰胺生成酮，再还原羰基

芳基格氏试剂与烷基Weinreb酰胺反应生成酮，再还原酮，即可完成C(sp2)-C(sp3)键的构建。

【反应实例】

三、其他构建策略 1.先Heck偶联，再还原碳碳双键

Heck反应，也称沟吕木－赫克反应（Mizoroki-Heck Coupling Reaction），是指芳基或烯基卤代物（三氟甲磺酸酯）与烯烃在强碱和钯的催化下生成取代烯烃的偶联反应。该反应于1968年、1971年、1972年，由Heck和Mizoroki分别独立发现，是有机合成中构建C(sp2)-C(sp2)键的重要方法。在实际运用中，芳基卤代物先经Heck反应与烯烃偶联，再还原碳碳双键，从而构建C(sp2)-C(sp3)键，也是一种可行的方案。对于还原剂的选择，一般采用Pd/C，H2，分两步进行，也可以使用9-BBN进行一锅法的偶联、还原，直接得到烷基偶联产物。

【反应实例】

2.烷基羧酸与含氮杂环的脱羧Minisci反应

除了前面提到的的有机硼酸（酯），在Minisci反应中，烷基羧酸也可以作为一种亲核自由基试剂，与含氮杂环发生自由基取代反应，也是在氮杂环的氮α位发生取代，构建C(sp2)-C(sp3)键。

【反应实例】