Nature Commun | 华中科技大学许涛团队揭示骨关节炎代谢调控新机制

骨关节炎是全球患病人数最多的退行性关节疾病，随着人口老龄化加剧，其发病率持续攀升，然而临床上仍缺乏能够阻断疾病进展的根本性治疗手段。2026年7月8日，华中科技大学同济医学院附属同济医院康复科许涛教授团队和骨科郭风劲教授团队合作在Nature Communications杂志在线发表了一项题为“Linoleic acid accelerates osteoarthritis progression in male rats by targeting iron-sulfur clusters to drive ferroptosis in chondrocytes”的研究成果。该研究从代谢视角切入，鉴定出亚油酸是驱动骨关节炎发生与进展的关键风险代谢物，揭示了其通过靶向铁硫簇组装酶ISCU诱导软骨细胞铁死亡的全新机制，并提出基于ISCU补充的靶向治疗新策略。

研究团队首先构建了大鼠创伤性骨关节炎模型和自然衰老骨关节炎模型，对软骨组织进行非靶向代谢组学筛查，发现亚油酸是两种模型中共同显著升高的代谢物。他们进一步检测了临床样本，骨关节炎患者血清和关节滑液中的亚油酸水平均显著高于对照组，且滑液中亚油酸浓度远高于血清。为了验证亚油酸与骨关节炎的因果关系，研究团队向正常大鼠和内侧半月板失稳手术大鼠的膝关节腔内注射不同剂量的亚油酸，结果发现高剂量亚油酸单独使用即可诱发正常大鼠出现软骨退变、骨赘形成和行走疼痛等典型的骨关节炎表现，而在创伤性骨关节炎模型上则进一步加重了软骨破坏和骨质流失。

在机制探索方面，研究团队利用药物亲和反应靶标稳定性技术结合质谱分析，鉴定出线粒体中的铁硫簇组装酶ISCU是亚油酸在软骨细胞内的直接结合蛋白。分子动力学模拟和表面等离子体共振实验证实两者具有较高的结合亲和力，结合常数达到4.78×10⁻⁵摩尔/升，并且亚油酸主要通过ISCU蛋白第75位赖氨酸残基与之结合。亚油酸结合后并未影响ISCU的基因转录水平，而是通过促进其发生自噬依赖性降解来降低ISCU蛋白含量，这一结论在环己酰亚胺阻断蛋白合成实验和氯喹抑制自噬实验中均得到了验证。ISCU是线粒体内铁硫簇组装的核心脚手架蛋白，研究团队在体外重建了铁硫簇的生物合成体系，发现亚油酸显著抑制了铁硫簇的生成，而补充重组ISCU蛋白能够逆转这一抑制作用。铁硫簇合成受阻导致线粒体内游离亚铁离子释放增加，脂质过氧化产物累积，谷胱甘肽耗竭，软骨细胞呈现出典型的铁死亡形态学特征——线粒体缩小、嵴减少或消失。值得注意的是，经典的ACSL4抑制剂PRGL493仅能轻微改善亚油酸诱导的软骨细胞损伤，表明亚油酸驱动的铁死亡存在不同于传统酰基辅酶A合成酶长链家族成员4通路的独特机制。

研究团队进一步揭示了下游调控网络。铁硫簇不仅是电子传递和酶催化反应的重要辅基，同时也是铁调节蛋白1的活性开关。当铁硫簇合成受阻时，铁调节蛋白1从含铁硫簇的失活状态转变为活化状态，进而增强转铁蛋白受体1等铁摄取相关蛋白的翻译，同时抑制铁蛋白重链的合成，造成细胞内铁离子进一步蓄积，形成恶性循环。免疫共沉淀和邻位连接技术证实亚油酸处理削弱了ISCU与铁调节蛋白1的相互作用，而ISCU过表达则可恢复两者的结合并有效抑制铁调节蛋白1的活化。采用小干扰RNA敲低铁调节蛋白1后，亚油酸诱导的脂质过氧化和亚铁离子升高均被显著遏制，进一步验证了该通路的关键地位。

在动物实验中，研究团队通过关节腔内注射腺相关病毒或重组蛋白的方式在软骨组织中上调ISCU表达，发现两种策略均能有效减轻创伤性骨关节炎大鼠的软骨退变程度——软骨厚度恢复，Ⅱ型胶原阳性区域增加，基质金属蛋白酶13和ACSL4表达下降，铁蛋白重链水平回升，同时大鼠的步态参数和承重能力也得到明显改善。这些结果表明补充ISCU能够通过恢复铁硫簇稳态来抑制软骨细胞铁死亡，从而发挥关节保护作用。

研究团队还探讨了中等强度跑台运动与ISCU补充的联合治疗效果。脂肪酸靶向代谢组学显示，为期6周的中等强度跑台运动能够显著降低创伤性骨关节炎大鼠血清和软骨组织中的亚油酸水平。但单独的运动干预并无法恢复已被亚油酸抑制的ISCU表达，对软骨铁死亡标志物的改善也不显著。在亚油酸加重型骨关节炎模型中，中等强度跑台运动联合ISCU上调不仅协同增强了Ⅱ型胶原的表达并降低了基质金属蛋白酶13，还有效抑制了ACSL4并恢复了铁蛋白重链水平，软骨退变得到最大程度的缓解。这一结果提示，运动训练有助于从源头上减少亚油酸的全身负荷，但对已经发生的关节内亚油酸蓄积和铁死亡级联反应干预能力有限，将ISCU靶向治疗与运动疗法相结合有望实现更好的临床获益。

该研究将脂代谢紊乱与铁稳态失衡两个看似独立的过程通过亚油酸-ISCU-铁硫簇-铁调节蛋白1这一信号轴串联起来，为理解骨关节炎的代谢发病机制提供了全新视角，也为开发针对铁死亡通量的疾病修饰药物奠定了重要的理论基础。

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