上海
近日，广州医科大学附属第一医院神经内科徐评议、陈祥等研究团队在《Experimental Neurology》杂志发表了“Selective striatal pathological changes in a novel human HTT exon 1 knock-in mouse model of Huntington’s disease”，揭示了新型亨廷顿病人类HTT外显子1敲入小鼠模型中的选择性纹状体病理改变。
亨廷顿病（HD）是HTT基因CAG重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病，现有动物模型难以完全复刻其生物学机制。本研究构建了一种新型人HTT外显子1敲入（HEKI-150Q）小鼠模型，通过整合含150个聚谷氨酸重复的3.465 kb人HTT片段，成功模拟了HD的关键特征：该小鼠自6月龄起表现出随年龄进展的运动障碍、多动及认知缺陷并伴有突变蛋白聚集、选择性纹状体神经元损伤和胶质增生。HEKI-150Q模型有效复刻了人类HD的病理与行为表型，为深入探究致病机制及开发靶HTT外显子1的治疗策略提供了宝贵工具。
图一 HEKI-150Q小鼠的代际与体细胞不稳定性
为建立HEKI-150Q小鼠品系，研究选取携带146个CAG重复的F0代雄鼠繁育，发现其CAG重复序列存在显著的代际遗传不稳定性，子代重复数在亲代基础上波动范围为-4至+8次，这与人类HD患者及其他敲入模型一致。
此外，该模型还表现出明显的体细胞扩增特征：以尾尖DNA为基线对照，12月龄小鼠的皮层DNA仅显示轻度扩增，而纹状体DNA则呈现显著的双峰分布及额外的大片段扩增峰（约151和200个重复），证实了HEKI-150Q小鼠不仅在遗传传递中不稳定，更在疾病关键的纹状体组织中发生了体细胞CAG重复扩增，高度复刻了人类HD的分子病理特征。
图二 认知功能评估
Y迷宫测试（VisuTrack，上海欣软）用于评估空间记忆缺陷。
结果显示，野生型小鼠在所有测试时间点（除12月龄外）均表现出对新臂的显著偏好（探索次数高于随机概率33.33%），但在12月龄时这种偏好消失，表明其存在与年龄相关的空间记忆自然衰退。
相比之下，HEKI-150Q小鼠在6月龄和9月龄时对新臂的偏好已显著降低，且在所有时间点的表现均未超过随机水平，提示其存在明显的空间记忆受损。统计分析证实，基因型和年龄均对结果有显著影响，表明HEKI-150Q小鼠的空间记忆缺陷出现得更早且程度更重，区别于野生型小鼠的老年性衰退。
图三 运动功能与行为学评估
旷场实验（）显示，HEKI-150Q小鼠表现出显著的运动亢进，其总移动距离显著高于野生型小鼠（尤其在9月龄）且在中央区域的移动距离和进入次数也相应增加（尤其在12月龄），但两组在中央区域的停留时间无差异。
鉴于这种整体活动量的提升可能干扰对探索行为的判断，研究进一步将中央区域相关指标（距离和次数）按总移动距离进行归一化处理；结果显示，校正后两组在中央区域的相对行为参数并无显著差异。这表明HEKI-150Q小鼠在中央区域行为的“绝对值”增加并非源于焦虑减少或探索意愿增强，而是由其整体运动功能亢进所驱动。
总结
本研究构建了新型HEKI-150Q小鼠模型，首次精准复刻了亨廷顿病“选择性纹状体损伤”这一核心病理特征（填补了以往模型病变弥散或不特异的空白）。该模型不仅揭示了CAG重复序列在纹状体中特异性体细胞扩增的致病机制，更为解析疾病早期分子机理及开发靶HTT外显子1的精准疗法提供了高度仿真的体内验证平台。
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