上海
袁钧瑛和周界文都是“老上海”，都曾是哈佛大学医学院终身教授。2020年，袁钧瑛这位享誉世界的生物学家回到家乡，出任中国科学院生物与化学交叉研究中心主任。三年后，他的老同事周界文也回到家乡，出任这家跨学科综合研究中心的副主任。近日，他们联手开发的原子互作生成大模型Void-X登上国际顶级学术期刊《美国国家科学院院刊》，它有望改变部分靶点抗体药物开发困难的局面，达到直接设计、“指哪打哪”的效果。
在“活力中国调研行”上海站采访活动中，袁钧瑛院士向记者们讲述了她的人生感悟：“做科研就像修行，不会很开心，也不能很痛苦，贵在坚持，要不断深入探索。”这位年近七旬的科学家有着很多光环——她是1977年高考上海理科状元，是细胞死亡研究领域的开拓者之一，在“谷歌学术”细胞生物学家影响力榜单上位列世界第7。
袁钧瑛院士
2020年10月，她全职回国，入职中国科学院生物与化学交叉研究中心。这家机构依托中国科学院上海有机化学研究所成立，聚焦阿尔茨海默病、帕金森病等与衰老相关的神经系统疾病，组织科研团队运用和发展最前沿的生物与化学技术，探索这类疾病的共性和关键性科学问题，并开发基于原创成果的临床诊疗新方法。
这家机构已纳入上海基础研究先行区，它打破了传统学科壁垒，将细胞机制、蛋白结构、药物筛选、早期诊断等多个学科团队无缝衔接，布局有组织的生物与化学交叉系统性基础研究。同时，交叉中心赋予科研人员充分的自主权，实施“长周期支持+高度交叉合作”机制，鼓励他们在5—10年周期内潜心探索高风险、高价值的科学难题，并构建了从基础研究到临床转化的快速通道。
中国科学院生物与化学交叉研究中心
“我和袁老师讨论过哈佛医学院科研制度的优点和不足，”周界文告诉记者，“最大的优点是自由，每一位PI（课题组组长）都在进行好奇心驱动的自由探索。这种制度和环境也有缺点，就是太散了，课题组之间的合作不够，导致很多有价值的科学发现被浪费了。”
因此，中国科学院生物与化学交叉研究中心非常重视合作。原子互作生成大模型Void-X就是袁钧瑛与周界文团队的合作成果。两位生物学家深入探讨抗体药物开发的难点后，提出了全新的“自下而上”人工智能蛋白质设计理念。人工智能工程师杨静将这个理念落地，基于一种新算法训练出大模型。
为何用大模型来设计蛋白质抗体？周界文解释，传统抗体开发要在动物体内呈递抗原，以诱导特异性结合抗体，但是一些重要的构象特异性靶点，很难在动物体内将特异性结构呈递，所以他想到了“AI外援”。
近年来，全球多个科研团队开发了人工智能设计蛋白质模型，走的都是“自上而下”道路，即先设计蛋白质整体三维形状，再设计对应的氨基酸序列。与之不同，Void-X模型从最底层的原子入手，能针对特定结构区域直接生成与之匹配的互作原子分布，填补蛋白质界面中的原子空位，从而为抗体药物设计奠定物理可解释的基础。
周界文向记者介绍Void-X模型。俞陶然摄
为了训练该模型，研究团队从蛋白质数据库中筛选并构建了超过800万个球形原子簇。经过两个月训练，参数量为1.7亿的Void-X模型诞生了。它在蛋白质链内原子簇预测任务中的准确率达到78.3%，在蛋白质链间原子簇预测任务中的准确率为68.2%。
“这个模型采用的是离散扩散架构，我们下一步打算持续优化算法，开发新一代生物大分子原子互作的语言模型，提高预测准确率。”周界文说，在这种原创模型支撑下，生物学界有望突破一些长期被看好，但难以成药的靶点，为神经退行性疾病、精神疾病等患者带来福音。
袁钧瑛介绍：“我们中心是神经退行性疾病基础研究领域的国家力量。”近年来，这家机构产出了治疗神经退行性疾病的新型RIPK1抑制剂、全球首个帕金森病早期诊断与精准分型的PET小分子示踪剂、新机制的快速抗抑郁药物、人造血小板等重要成果，孵化出5家估值超亿元的原创新药企业。
据统计，交叉中心近30%的重要科研成果由多个团队合作完成，形成一张高频协作网络，为青年人才发展和成果产出营造了国际一流的科研环境。
原标题：《活力中国调研行｜两位科学家从哈佛回到上海，联手开发抗体药物设计大模型》
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