Adv Sci | 金属多酚纳米药物调控线粒体钙代谢，为口腔鳞癌离子干扰治疗开辟新路径

线粒体钙过载是极具潜力的肿瘤干预策略，通过破坏线粒体稳态诱导肿瘤凋亡，可实现高效抗癌效果。当前多数肿瘤离子干扰研究聚焦线粒体钙超载通路，但肿瘤细胞可依靠线粒体内膜上的钙单向转运蛋白（MCU）建立自主钙代谢稳态，主动阻隔钙离子大量内流，大幅削弱治疗效果。同时，现有MCU小分子调节剂靶向性差、易损伤正常组织，传统纳米载体难以穿透多层膜精准调控线粒体MCU，相关疗法临床转化存在明显瓶颈【1-3】。目前如何同步解除肿瘤钙自保护、高效递送多重功能组分的纳米策略仍有待挖掘。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院谢丽斯、黄志权、黄子贤教授/军事医学科学院张超教授团队在Advanced Science杂志发表题为A Metal‐Phenolic Nanocluster Orchestrates Mito‐Ca2+Metabolic Autonomy for Tumor Ca2+Interference Therapy的研究工作，他们通过金属多酚配位自组装策略构建多功能TCMH核酸递送纳米体系，同步递送MFN1 siRNA (siMFN1)、H2S供体与外源钙离子，证实该材料通过协同线粒体融合抑制与H2S激活MCU通路，可彻底打破肿瘤线粒体钙代谢自保护机制，形成ROS-Ca2+自放大凋亡环路。整体研究在细胞、原位CDX、临床PDX多重模型中验证抑瘤效果，这项工作表明，通过多功能金属多酚核酸递送纳米体系调控线粒体动力学与钙通道，实现线粒体钙代谢调控，是实现高效低毒肿瘤离子干扰治疗的有效手段。

该团队首先收集124例口腔鳞状细胞癌临床样本开展回顾性临床研究，免疫组化与生存分析共同证实线粒体融合蛋白MFN1在肿瘤组织异常高表达，且MFN1高表达对应患者更差的生存结局，明确MFN1是口腔鳞癌极具潜力的靶向干预标志物。以此临床发现为设计依据，团队选用单宁酸与PEG修饰多酚作为骨架材料，借助金属配位作用一步自组装构建多功能TCMH核酸递送纳米体系，该体系体内循环稳定性佳，可在肿瘤酸性微环境下快速解体，同时高效负载siMFN1、H2S供体及Ca2+。体外细胞层面的系列对照实验表明，单独递送siMFN1、H2S供体或Ca2+均只能产生微弱抗肿瘤效果；而TCMH纳米体系能同步提升细胞内H2S、Ca2+与ROS含量，严重破坏线粒体正常网状结构，显著诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞克隆增殖。

团队解析TCMH调控线粒体钙稳态的协同机制：TCMH胞内释放siMFN1下调MFN1蛋白，抑制线粒体融合，激活MCU通道；同步释放的H2S进一步激活MCU，上调线粒体COX I促进ROS生成；外源Ca2+持续供给协同内源钙内流诱导线粒体钙过载。实验结果证实，钙过载与ROS蓄积形成正反馈循环，造成线粒体膜电位崩塌、ATP耗竭，大量细胞色素C释放并激活caspase-3凋亡通路。单独阻断MFN1、H2S或钙补给任一环节，线粒体钙超载与氧化应激水平均大幅下降，细胞杀伤效果显著减弱，证明三者协同是发挥疗效的核心条件。

为验证该纳米体系的体内转化潜力，研究分别构建口腔鳞癌原位CDX模型与患者来源PDX移植瘤模型。活体荧光成像可见TCMH静脉注射4 h后特异性富集于肿瘤组织，正常脏器无明显蓄积。完整给药周期内，TCMH处理组小鼠体重下降幅度最低，肿瘤体积与重量显著低于所有对照组；肿瘤组织免疫组化显示MFN1、增殖标志物Ki67表达下调，促凋亡Bax、氧化应激COX I表达显著升高。血液生化检测与主要脏器H&E切片均未见病理性损伤，证实TCMH具备优异体内生物安全性；在更贴近临床异质性的PDX模型中，TCMH依旧可长期抑制肿瘤增殖，凸显其临床应用前景。

综上所述，该研究构建了集基因调控、气体信使、离子递送于一体的多功能金属多酚核酸递送纳米体系TCMH，阐明线粒体融合抑制协同H2S可高效激活MCU以协同调控线粒体钙代谢的全新机制，在细胞、动物及PDX模型中完整验证抗肿瘤功效。该工作提示，依托金属多酚网络设计多重功能一体化纳米载体，靶向破解肿瘤线粒体自保护机制，可为口腔鳞癌及多种实体瘤提供高效低毒的离子干扰新方案。

论文的第一作者为中山大学孙逸仙纪念医院陈蓉龙（2023级硕士研究生），共同第一作者为中山大学附属第一医院生殖医学中心黄珈（副主任医师）。

原文链接： https://doi.org/10.1002/advs.76243

制版人：十一

参考文献

1. Giorgi, C., Marchi, S., and Pinton, P. (2018). The machineries, regulation and cellular functions of mitochondrial calcium. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.19, 713–730.

2. Zong, W.X., Rabinowitz, J.D., and White, E. (2016). Mitochondria and cancer.Mol. Cell 61, 667–676.

3. Kamer, K.J., and Mootha, V.K. (2015). The molecular era of the mitochondrial calcium uniporter. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 16, 545–553.

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