【JACS】大连化物所陈庆安课题组：吡啶自由基诱导的环状硫醚催化骨架重构

导语

近日，中国科学院大连化学物理研究所陈庆安研究员、郭诗宇副研究员、吴小锋研究员联合辽宁师范大学王连月教授团队，在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society, DOI: 10.1021/jacs.6c09452）上发表题为“Pyridyl Radical-Induced Catalytic Reconstruction of Cyclic Sulfides”的研究论文。报道了该团队在含硫杂环光催化精准构建方向取得的新进展，开发出吡啶自由基驱动的双协同光氧化还原催化策略，以商品化溴代吡啶与环硫醚为原料，一步实现环硫醚的双碳催化扩环，为含硫半饱和稠合吡啶类三维杂环的高效合成提供了新路径。

研究背景

含氮、含硫杂环骨架是药物化学与材料科学的核心分子结构，其空间结构直接决定分子的理化性质与成药潜力。近年来，“逃离平面”已成为药物研发的核心趋势，在芳香体系中引入饱和度、提升分子Fsp³值，可显著优化化合物的溶解性、代谢稳定性与临床成功率，因此半饱和稠合杂环的精准合成是有机合成领域的重要方向。吡啶是FDA获批药物中出现频率最高的氮杂环药效团，含硫分子约占上市药物活性成分的四分之一，兼具二者结构特征的含硫半饱和稠合吡啶（SSFPs）具有多靶点激酶抑制、抗肿瘤、抗流感等多种生物活性，是药物设计中的高价值核心骨架。

然而，现有SSFPs的合成高度依赖多步从头合成路线，选择性氢化、环加成等策略普遍受限于原料可得性差、氮硫共存环境下过渡金属催化剂易失活等问题。在杂环骨架编辑领域，环胺、环醚的扩环转化已有较多报道，但环硫醚尤其是四元环以上的非张力环硫醚的同类转化仍发展滞后，硫原子强亲核性、氧化敏感性及易发生开环副反应的特性成为该领域瓶颈（图1）。

陈庆安/郭诗宇团队长期聚焦新型催化体系开发，旨在实现杂芳基卤代物的高附加值精准官能化。在前期相关研究（Nat. Commun.,2021, 12, 6538; Nat. Commun.,2024, 15, 6102.）的基础上，本工作中，团队提出吡啶自由基诱导环硫醚骨架重构的全新策略，通过串联C(sp²)-S键形成、C(sp³)-S键断裂与分子内环化过程，一步构建SSFPs骨架，突破了环硫化物骨架编辑的领域局限。

图1：环状硫醚催化重构构建稠合半饱和杂环（图源：JACS）

图文解析

反应条件优化：

研究团队以2-甲基-3-溴吡啶（1a）与四氢噻吩（2a）为模型底物，对光催化剂、Brønsted酸与溶剂等关键反应参数进行了系统优化。实验表明，铱基光催化剂与强极性质子溶剂可有效驱动该扩环反应。其中，以Ir(dtbbpy)(ppy)₂PF₆为光催化剂，三氟乙醇为溶剂，在456 nm蓝光照射下，能以85%的收率得到目标扩环产物3a，同时有效抑制脱卤与开环副反应（标准条件A）。通过调整反应体系，2-溴-4-苯基吡啶（6a）也能顺利参与反应。添加0.4当量DPPA并调整底物用量后，能以82%的收率得到对应半饱和产物7a（标准条件B）。两类最优条件分别适配不同取代位点的溴代吡啶底物，为后续底物拓展奠定了基础（图2）。

图2：反应条件优化（图源：JACS）

底物范围：

在最优条件下，研究团队首先对溴代吡啶类底物的适用范围进行了考察（图3）。对于3-溴吡啶底物，C2、C4位带有烷基、烷氧基、酯基、芳基、卤素等多种取代基的底物均能顺利反应，生成对应稠合产物；反应对C-Br键具有高化学选择性，可完整保留分子内的C-Cl、C-F键用于后续衍生；3,5-二溴吡啶可通过控制反应时间实现单溴位点的选择性转化；溴代吡啶酮底物也表现出良好的反应兼容性。对于2-溴吡啶底物，多种C4位芳基、杂芳基取代的底物均能以合成可用的收率得到产物，且可兼容氯取代基；反应还可拓展至溴代异喹啉，一步构建半饱和稠合三环骨架，进一步丰富了产物的结构多样性。

图3：吡啶的底物范围（图源：JACS）

随后，团队对环硫醚底物的适用范围进行了系统拓展（图4）。三元环硫杂环丁烷、五元环四氢噻吩、六元环硫杂环己烷均能实现扩环转化，七元环硫醚则无目标产物生成，这一结果表明锍盐中间体的环张力是反应进行的关键驱动力。带有羟基、苄氧基、苯氧基、烷氧基等常见官能团的环硫醚均可顺利发生骨架重构，展现出优异的官能团耐受性。基于产物的官能团衍生，还可进一步构建酯、苯甲酸酯、亚胺酸酯、卤代物等多样结构，以及现有合成方法难以得到的7,6,6-与7,6,7-稠合三环骨架。

图4：环硫醚的底物范围（图源：JACS）

机理探究：

为阐明该骨架扩环融合反应的机制，研究团队开展了系统的光谱、电化学与控制实验研究（图5）。紫外-可见吸收实验证实，光催化剂是反应体系中唯一的吸光物种，排除了底物形成电子给体-受体复合物的可能。荧光淬灭实验与Stern-Volmer分析表明，激发态光催化剂由溴代吡啶淬灭，质子酸的加入可显著增强淬灭效率，与实验现象吻合。循环伏安测试进一步验证了溴代吡啶的单电子还原与环硫醚的氧化过程。光开关实验证实反应依赖持续光照，排除了长链自由基机理；自由基捕获实验成功捕捉到吡啶自由基与开环碳自由基的加合物，明确了反应的自由基本质。

图5：反应机理研究（图源：JACS）

一系列对照实验进一步验证了反应路径：使用线性硫醚替代环状硫醚时，无扩环产物生成，仅得到原位硫代产物与多官能化副产物；不同卤代吡啶的化学选择性差异也印证了锍盐中间体的反应路径。基于实验结果，研究团队提出了双协同光氧化还原催化循环机理（图6）：第一个催化循环中，激发态光催化剂通过单电子转移还原溴代吡啶，产生吡啶自由基，同时氧化环硫醚生成硫自由基阳离子，两种自由基快速偶联生成锍盐中间体；第二个催化循环中，激发态光催化剂再次对锍盐进行单电子还原，引发C(sp³)-S键断裂产生碳中心自由基，随后发生分子内加成、氧化脱质子，最终得到目标扩环产物并再生基态光催化剂。

图6：控制实验和可能反应机理（图源：JACS）

合成应用与衍生化：

为验证该方法的实用价值，研究团队开展了克级放大实验与产物衍生化研究（图7）。克级规模反应中，两类代表性产物分别以81%（1.16 g）和76%（0.73 g）的收率获得，产率与小量规模基本保持一致，具备放大生产潜力。以产物为平台分子，可实现丰富的下游转化：包括吡啶位点的Minisci烷基化、吡啶甲基的sp³ C-H官能化、硫醚的选择性氧化（亚砜、磺酰亚胺）、硫邻位C-H烷基化等，可快速构建结构多样的类药分子。在药物分子后期修饰方面，该方法可对尼可刹米等药用分子进行后期半饱和化改造，也可对香芹酚衍生的氧杂环丁烷进行氧-硫转化后实现骨架重构，为复杂生物活性分子的精准修饰提供了高效、步骤经济的新工具。

图7：合成应用（图源：JACS）

本工作开发了一种吡啶自由基诱导的光催化级联反应，可将无张力环硫醚直接重构为高价值的含硫半饱和稠合吡啶骨架。该策略借助吡啶自由基介导的连续C-S键形成与断裂过程，成功破解了环硫化物骨架编辑的领域难题。反应以简单商品化原料为底物，在温和的氧化还原中性条件下进行，官能团兼容性优异，可构建一系列此前难以合成的双环与三环杂环结构。该方法可顺利实现克级规模放大，产物经多样性转化有效丰富了三维杂环的结构多样性，突破了传统从头合成的局限，为药物研发中高价值类药杂环的快速构建提供了模块化、步骤经济的新策略。

该工作的第一作者是中国科学院大连化学物理研究所联合培养博士研究生刘易朋，通讯作者为郭诗宇副研究员、王连月教授、吴小锋研究员与陈庆安研究员。上述工作得到了国家自然科学基金和大连化物所创新基金等项目的资助。

课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员、郭诗宇副研究员、刘恒副研究员、季定纬副研究员等10位工作人员和16位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化、可见光催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

仿生催化合成研究组（http://lbcs.dicp.ac.cn/）课题组常年招聘青年研究员、副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。具体待遇和要求请见课题组主页。

课题组主页

作者简介

郭诗宇副研究员简介

郭诗宇，副研究员，硕士生导师。专注于光催化合成与自由基化学等研究。2014年本科毕业于南京工业大学生物工程系。2019年在南京工业大学获化学工艺专业博士学位，导师郭凯教授。2019年至2023年在中国科学院大连化学物理研究所开展博士后研究工作，合作导师陈庆安研究员。2023年博士后出站入职中国科学院大连化学物理研究所，2024年晋升为副研究员。自开展研究工作以来，以第一/通讯作者在Nature Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际高水平学术期刊发表论文20余篇。作为项目负责人，主持国家自然科学基金青年项目、大连化物所创新研究基金项目，获得大连市高层次人才青年才俊荣誉称号。

陈庆安研究员简介

陈庆安，大连化物所研究员，任研究组组长，博士生导师。专注于仿生催化合成和金属有机化学等研究。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系；2012年博士毕业于中国科学院大连化学物理研究所，导师：周永贵研究员；2012-2015年于美国加州大学欧文分校从事博士后研究，合作导师：Vy M.Dong教授；2015-2017年作为洪堡学者于德国柏林工业大学从事博士后研究，合作导师：Martin Oestreich教授。国家专项人才引进计划青年项目获得者（2017）、大连化物所张大煜优秀学者。自开展独立研究工作以来，以通讯作者在国际权威期刊上发表研究论文60余篇，包括Nature Chem.（2）、Nature Catal.（1）、Nature Commun./Angew. Chem./JACS（30）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二）。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

吴小锋研究员简介

吴小锋，中科院大连化物所催化羰基化课题组长，首席研究员，张大煜优秀学者，博士生导师。2007年7月本科毕业于浙江理工大学并获学士学位。2009年6月硕士毕业于法国Rennes 1 University，2012年1月博士毕业于德国莱布尼兹催化研究所-Rostock University。2017年取得教授资格（Habilitation）后，为德国莱布尼兹催化研究所独立课题组长，终身职位。2020年加入中科院大连化物所，成立催化羰基化课题组。主要从事一氧化碳、二氧化碳等低碳有机小分子的高效转化等相关研究工作。在Angew. Chem. Int. Ed., JACS等国际高档次杂志上发表SCI学术论文720多篇，专著10部，专利10多项。2015年获得Wiley优秀作者奖，2016年浙江省杰出青年基金，浙江省钱江学者特聘教授，第16届国际催化会议青年化学家奖 (ICC 16, 2016)， 2017年Thieme Chemistry Journal Award，2019年入选中科院百人计划A，2021年入选国家高层次人才引进计划-长期项目，2024年入选英国皇家化学学会会士。

王连月教授简介

王连月，辽宁师范大学教授，博士生导师。2012 年毕业于中国科学院大连化学物理研究所，并获得博士学位，导师高爽研究员。2013年-2020年在中国科学院大连化学物理研究所工作，2020年7月至今在辽宁师范大学工作。主要从事选择氧化和含氮化合物官能化方面的应用基础研究，致力于开发高效、绿色的催化过程，以解决传统反应中存在的选择性低、能耗高及环境不友好等问题。主持国家自然科学基金3项、省教育厅项目1项、大连市高层次人才创新支持计划项目1项、校级培育项目1项和横向项目1项。在Angewandte Chemie，Journal of Catalysis等国际重要学术期刊上发表论文40余篇。获得大连市青年科技之星、辽宁省“百千万人才工程”万层次和“兴辽英才计划”青年拔尖人才等荣誉。

论文信息

Pyridyl Radical-Induced Catalytic Reconstruction of Cyclic Sulfides

Yi-Peng Liu, Shi-Yu Guo*, Zhi-Yuan Ding, Yilitabaier Julaiti, Lian-Yue Wang*, Xiao-Feng Wu*, Qing-An Chen*

J. Am. Chem. Soc., https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c09452

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