浙江
补体系统活化产生的C5a是最强的过敏毒素，通过C5aR1和C5aR2两种七次跨膜受体发挥病理生理效应。C5aR1作为经典G蛋白偶联受体同时激活G蛋白和β-arrestin，而同家族的C5aR2却呈现内在的β-arrestin信号偏倚，不偶联G蛋白。这种信号转导差异的分子根源长期悬而未决。2026年7月3日，浙江大学张岩研究员团队联合中南大学湘雅二医院陆前进教授和吴海竞研究员团队在《Cell Research》发表论文“Structural insights into the biased signaling and ligand recognition of the complement receptor C5aR2”，他们利用冷冻电镜技术解析了C5aR2和C5aR1与β-arrestin1复合物的高分辨率结构，阐明了C5aR2选择性偶联arrestin却不激活G蛋白的结构基础，揭示了C5aR2对天然代谢产物C5a^desArg保持高亲和力的分子机制，并据此理性设计了C5aR2选择性完全激动剂ZQ105。
研究团队获得了分辨率2.8埃的C5a–C5aR2–βarr1复合物、3.0埃的C5a^desArg–C5aR2–βarr1复合物以及3.3埃的C5a–C5aR1–βarr1复合物的冷冻电镜结构。通过比较分析发现，C5aR2的第二个胞内环近端区域和第三个胞内环近端区域是决定其无法偶联G蛋白的核心结构元件。C5aR2的第五和第六跨膜螺旋胞内段明显短于C5aR1，这导致第三个胞内环仅含两个丙氨酸，而且第5.64位色氨酸的侧链朝向胞内空腔，与G蛋白α5螺旋产生空间冲突。研究人员还将C5aR1相应区域移植到C5aR2上，成功恢复了C5aR2的G蛋白信号转导能力，这是首次实现arrestin偶联受体G蛋白信号的功能重建。此外，团队还观察到C5aR2第141位色氨酸插入β-arrestin1的N端结构域凹槽，在arrestin招募过程中发挥了关键作用，而这种相互作用模式在此前所有已解析的GPCR-arrestin复合物结构中均未出现。
在配体识别层面，研究团队发现C5aR2和C5aR1的正构结合口袋在三个区域存在明显差异，在TM6和TM7附近的极性口袋中，C5aR2的第7.35位天冬氨酸被谷氨酸取代、第6.54位苏氨酸被亮氨酸取代、第7.38位半胱氨酸被异亮氨酸取代。C5aR2的ECL3还参与配体结合口袋入口处的收缩，A260、P261、N262和S263与C5a形成额外相互作用。基于上述这些结构信息，研究团队开展了系统性的药物化学改造工作。他们将C5a衍生肽C5a^pp的1位苯丙氨酸替换为组氨酸以消除与C5aR2的ECL2的空间位阻，将5位替换为体积更大的1-萘丙氨酸以充分填充疏水裂隙，最终获得了ZQ105。该分子在浓度高达100微摩尔时仍不激活C5aR1，对C5aR2的EC50达到纳摩尔级别，成为首个C5aR2选择性完全激动剂。
进一步地，团队利用ZQ105作为化学探针，他们在人类原代中性粒细胞中进行了功能研究。ZQ105选择性激活C5aR2后可以诱导活性氧产生、CD11b上调以及LPS刺激下IL-6分泌增强，这些效应与C5aR1激活的表型有所重叠。但C5aR2特异性激活还独特地增强了CD10表面表达和LPS诱导的IL-1β产生，并且诱导了内涵体标志物EEA1、RAB7和LAMP1的核周重分布。
该研究不仅阐明了C5aR2信号偏倚和配体识别的分子机制，还为将经典GPCR改造为arrestin偶联受体提供了结构设计原理。ZQ105的问世为解析C5aR2在免疫相关疾病中的病理功能提供了重要的药理学工具，也为靶向补体系统炎症性疾病的药物研发开辟了新方向。
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