表观遗传编辑开启下一代基因治疗新赛道

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来源：科技日报

科技日报记者 张佳欣

如果把人体基因比作一本生命说明书，过去十多年，CRISPR基因编辑技术一直在尝试修改说明书上的文字。而如今，科学家开始探索另一条道路，他们不再改写文字本身，而是调整哪些内容可以被“阅读”、哪些需要被“静音”。

这种名为“靶向表观遗传编辑”的新技术，正在从实验室走向临床。

今年6月底，在美国芝加哥举行的面肩肱型肌营养不良国际研究大会上，美国生物技术公司Epicrispr公布了全球首批人体临床试验数据：接受一次治疗6个月后，首批患者不仅没有继续流失肌肉，反而平均增加约0.4公斤肌肉量。这是表观遗传编辑技术首次在人类疾病治疗中展现出令人鼓舞的临床潜力。

据英国《自然》杂志报道，从美国多家初创企业竞相推进临床试验，到中国企业加快布局相关技术平台和产品研发，围绕表观遗传编辑的新兴技术赛道正加速形成，并成为下一代基因治疗的重要发展方向。

寻找更安全的基因治疗方案

CRISPR之所以被称为革命性技术，在于它能够像一把“分子剪刀”，精准切开DNA，并对遗传信息进行删除、修复或替换。然而，切割DNA本身也意味着风险：脱靶切割、DNA重排以及永久性改变遗传物质等问题，一直是科学界关注的焦点。

于是，一个新的思路逐渐浮现：如果不修改DNA本身，而只是改变基因是否表达，能否达到同样的治疗效果？

表观遗传编辑并不改变DNA序列，而是精准增加或去除化学标记，从而控制目标基因是否表达。

如果说传统基因编辑是在修改一本书的正文，那么表观遗传编辑更像是在给章节贴上“可阅读”“请忽略”的标签。文字没有改变，最终呈现出的内容却完全不同。

由于无需切断DNA，这一路线被认为有望降低脱靶和染色体重排风险，同时部分表观遗传修饰还具有可逆性，为基因治疗提供了新的安全选择。

从切割DNA到精准定位

表观遗传编辑并非横空出世，而是建立在CRISPR技术持续演进的基础之上。

2013年，美国斯坦福大学科学家斯坦利·齐等人开发出一种被称为“失活Cas9”的新工具。与普通Cas9不同，它能精准找到目标DNA，却不会切断DNA，而是成为一个精准定位平台。它让CRISPR从负责“切割DNA”的分子剪刀，变成了负责“精准定位”的载体，为后续加载各种表观遗传调控模块奠定了基础。研究人员随后将甲基转移酶等具有表观遗传调控功能的蛋白连接到失活Cas9上，使其能够在指定位置增加或去除表观遗传标记，实现特定基因的开启或关闭，而无需破坏DNA本身。

不过，要走向临床，精准定位只是第一步。为此，研究人员进一步发现了体积更小的Cas12F。相比传统Cas9，它更容易借助腺相关病毒递送进入细胞，为体内治疗创造了条件。与此同时，一些企业也在持续改进负责执行表观遗传调控的甲基转移酶等关键元件，以提高编辑效率。

全球迎来“第二条技术路线”

随着底层技术平台逐渐成熟，表观遗传编辑开始从实验室走向产业化应用，多家生物技术企业相继布局这一新赛道。

Epicrispr率先将这一技术用于治疗FSHD。这种疾病患者由于关键DNA区域缺少甲基化标记，本应沉默的DUX4基因持续表达，产生毒性蛋白，最终造成肌肉不断退化。治疗并未修复DNA，而是重新添加缺失的甲基化标记，使致病基因DUX4重新沉默。最新公布的人体试验数据显示，接受治疗的患者肌肉量出现增加，与疾病自然进展形成鲜明对比。

另一家美国公司nChroma则把目标瞄准慢性乙型肝炎。乙肝病毒能将部分遗传物质整合进人体DNA，因此传统药物难以彻底清除病毒。研究人员希望利用表观遗传编辑沉默整合进人体基因组的病毒遗传信息，使病毒失去持续表达和干扰免疫系统的能力。今年1月，nChroma启动针对慢性乙肝患者的表观遗传编辑疗法临床试验，并完成首批受试者给药。

美国Tune医药公司也是利用表观遗传编辑技术治疗乙型肝炎的公司之一。5月下旬，该公司在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肝脏研究协会大会上公布的临床数据显示，部分患者体内乙肝病毒相关标志物已降至检测下限以下。

中国企业同样开始布局这一赛道。位于上海的益杰立科正推进针对降胆固醇和乙型肝炎等适应证的研发，成为全球少数进入这一领域的企业之一。

值得关注的是，表观遗传编辑的应用边界正在不断扩大。从FSHD、杜氏肌营养不良等遗传病，到乙型肝炎等感染性疾病，再到高胆固醇、视网膜色素变性、亨廷顿病、帕金森病，甚至与衰老相关的疾病，越来越多研究显示，异常基因表达而非DNA突变本身，可能才是部分疾病发生发展的关键因素，这也为表观遗传编辑提供了广阔的应用空间。

不过，科学家也提醒，不切割DNA并不意味着绝对安全。错误关闭抑癌基因、免疫相关基因等，同样可能带来严重后果。如何实现长期、精准、稳定的基因表达调控，仍是这一技术走向成熟必须跨越的门槛。