Adv Sci｜张云鹏团队整合56万余单细胞，绘制七类代谢疾病模块化代谢重塑图谱并挖掘潜在治疗靶点

代谢性疾病（metabolic diseases, MDs）包括肥胖、2型糖尿病（T2D）、妊娠期糖尿病（GDM）、动脉粥样硬化、痛风、代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）以及骨质疏松等，是当前全球疾病负担持续升高的重要来源【1】。这些疾病虽然发生在不同器官和组织中，但往往都与能量代谢紊乱、脂质代谢异常、氧化应激和慢性炎症密切相关【2】。然而，既往研究多聚焦于单一疾病或单条代谢通路，难以解释不同代谢疾病之间为何常常共病，以及不同细胞类型如何通过共同的代谢程序和细胞间通讯共同推动疾病进展。近年来，单细胞转录组技术的发展为解析复杂疾病中的细胞异质性和状态转换提供了重要工具【3】。然而，不同代谢通路与代谢疾病临床意义之间的关联仍不明确。

近日，哈尔滨医科大学张云鹏教授团队在AdvancedScience在线发表了题为AnIntegrative Strategy Delineates Modular Metabolic Remodeling and Potential Therapeutic Targets Across MetabolicDiseases的研究文章。研究团队构建了七类人类代谢疾病的单细胞代谢图谱，并通过RankAve整合评分、代谢模块分析及转录调控网络构建，系统揭示了代谢疾病中共享与特异的代谢重编程机制及潜在治疗靶点。

该研究系统整合GEO数据库中肥胖、2型糖尿病（T2D）、妊娠期糖尿病（GDM）、动脉粥样硬化、痛风、代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）以及骨质疏松七类代谢疾病的单细胞转录组数据，构建人类代谢疾病单细胞图谱。最终整合获得562,699个高质量细胞，覆盖86名患者，并注释为28种主要细胞类型。尽管样本来源涵盖血液、脂肪组织、胎盘和动脉粥样硬化斑块等不同组织环境，整合图谱仍能揭示共享细胞群体中的疾病相关组成变化。例如，T2D中CD8+细胞毒性T细胞、NK细胞和浆细胞样树突状细胞增加，GDM中巨噬细胞富集，而内皮细胞更偏向对照组织，提示代谢疾病进展伴随免疫和基质细胞重塑。

为稳健评估代谢活性，研究同时采用AddModuleScore、AUCell、UCell、GSVA和ssGSEA五种基因集评分方法，并设计十种数学整合策略进行比较。通过相关性一致性、随机抽样稳健性和bootstrap稳定性评估，RankAve表现出最佳综合性能，并在单细胞和bulk转录组中均具有较好稳定性。基于RankAve评分，研究识别出89条在疾病状态中稳定富集的代谢通路。其中，动脉粥样硬化以谷胱甘肽代谢最突出，提示氧化还原稳态参与血管炎症和斑块进展；GDM以活性氧解毒通路为主，符合氧化应激参与胰岛素抵抗和胎盘功能障碍的机制；痛风中硒代氨基酸代谢突出；MASLD/MASH中磷脂酰肌醇信号通路排名靠前；肥胖与酪氨酸代谢增强相关；骨质疏松与C3类代谢型谷氨酸受体相关通路联系紧密；T2D中葡萄糖代谢位居首位，直接对应其核心病理基础。

考虑到代谢疾病通常由多条通路协同驱动，研究将89条疾病富集通路在患者层面进行伪bulk汇总，并利用WGCNA构建代谢通路协同网络，最终划分出15个代谢模块（Metabolic module, MM）。MM01以内含肌醇磷酸代谢为核心，指向营养感知和能量稳态；MM02以氨基酸及其衍生物代谢为主，并连接硒代氨基酸代谢和RNA代谢，提示代谢-转录耦合程序；MM15包含通路最多，核心贡献来自亚油酸代谢，反映脂质失衡、脂肪生成和炎症反应。疾病层面，GDM涉及9个模块，提示最广泛的代谢重编程；MASLD/MASH和痛风分别偏向MM01和MM02；T2D患者则表现出明显异质性。细胞层面，多数模块在巨噬细胞、上皮细胞和增殖细胞中得分较高，提示不同细胞群可通过特定代谢模块参与炎症微环境塑造。

为解析上游调控，研究进一步筛选代谢疾病相关转录因子，最终获得479个高置信度TF。其中，七类疾病共享17个核心TF，提示存在共同转录调控基础；同时，各疾病仍具有特异性调控特征。例如，痛风相关MM02中MYC、NPM1和GABPA与模块活性强相关，并主要在B细胞和T细胞中表达；动脉粥样硬化相关MM11中NFIA和AHR在内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和肥大细胞中较高表达；骨质疏松相关MM15涉及ZNF217、RARG、HDAC9和JUND等因子，形成“共享核心+疾病特异外壳”的调控结构。

细胞间通讯分析进一步将代谢模块与配体-受体（L-R）信号连接。研究利用CellChat推断显著互作，并整合TF-L-R-MM关系，构建跨细胞类型调控网络。结果显示，免疫细胞在七类疾病通讯网络中持续处于核心位置。STAT家族、RELA和NFKB1广泛参与多个模块调控，而STAT6在MM08中相对特异，并与CCL5-CCR3等免疫信号轴相关。APP-CD74轴在T2D、痛风和动脉粥样硬化中反复出现；MASLD/MASH和肥胖共享AR、ESR1等激素响应相关TF；骨质疏松中CXCL12-CXCR4轴增强，提示内皮-免疫互作参与骨微环境异常。

最后，研究基于Drug2cell、ChEMBL和分子对接，对配体、受体和TF进行可药物性排序，共鉴定63个潜在治疗靶点，包括23个受体、25个配体和16个TF。分子对接提示CXCR4-plerixafor、HIF1A-ciclopirox olamine、NFE2L2-retinol、IGF1R-entrectinib和FPR1-penicillin G potassium等组合具有潜在结合优势，仍需后续实验和临床研究验证。研究还开发了scMetabolismExplorer平台，为代谢模块、转录调控、细胞通讯和候选靶点探索提供交互式资源。

综上所述，这项研究提出了一个系统性框架，将七类代谢疾病中的单细胞转录组、代谢通路活性、模块化重塑、转录调控、细胞间通讯和药物靶点发现连接起来，为理解代谢疾病异质性、共病机制和免疫-代谢互作提供了新的系统生物学视角，也为未来开展机制验证、标志物开发和靶向干预提供了重要资源。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76250

资源链接：https://scmetabolismexplorer.shinyapps.io/shiny/

制版人：十一

参考文献

1. H. Zhang, X.-D. Zhou, M. D. Shapiro, et al., “Global Burden of Metabolic Diseases, 1990–2021,”Metabolism160 (2024): 155999.

2. H. Katagiri, “Inter-Organ Communication Involved in Metabolic Regulation at the Whole-Body Level,”Inflammation and Regeneration43(2023): 60.

3. A. A. Kolodziejczyk, J. K. Kim, V. Svensson, J. C. Marioni, andS. A. Teichmann, “The Technology and Biology of Single-Cell RNA Sequencing,”Molecular Cell58 (2015): 610–620.

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