《Nature》：B细胞启动效率提高30-400倍，艾滋疫苗研究更进一步

HIV疫苗研发最难的一步，是让免疫系统主动产生广谱中和抗体（bNAbs）。

红枫湾APP：近日，发表于《Nature》的一项新研究显示，一种名为CAP256.OPT4的新型HIV-1 Env免疫原，可显著提高bNAbs前体B细胞的启动效率，并在恒河猴模型中诱导出针对HIV-1 V2顶端区域的bNAbs。

研究背景

HIV疫苗研发之所以困难，一个重要原因是HIV变异极快，且病毒表面的包膜蛋白（Env）被糖基化结构包裹，容易逃避免疫系统识别。

Env是HIV进入细胞的重要结构，在疫苗研究中常被用作诱导抗体反应的关键免疫原。而HIV-1 Env三聚体顶部的V2顶端区域，则是部分bNAbs的重要识别靶点之一。

bNAbs是少数HIV感染者体内可能自然产生的一类特殊抗体。它们可以识别HIV相对保守的结构区域，并对多种不同HIV毒株产生中和作用。

但要通过疫苗诱导bNAbs并不容易。因为能够发展成bNAbs的B细胞前体非常稀少，而且需要经过多轮免疫刺激和复杂成熟过程，才可能逐步产生真正具有中和广度的抗体。

红枫湾小编：简单来说，bNAbs是HIV疫苗最想诱导出的“高级抗体”，但免疫系统不会轻易产生它。疫苗要做的第一步，就是找到并“训练”那些有潜力发展成bNAbs的B细胞。

研究方法

研究人员设计出一种新型HIV-1 Env免疫原——CAP256.OPT4，目标是更有效地启动针对V2顶端区域的bNAb前体B细胞。

为验证CAP256.OPT4的效果，研究团队使用恒河猴模型，并采用多种递送方式进行测试，包括：

·持续复制型SHIV相关模型

·蛋白纳米颗粒平台

·mRNA疫苗平台

红枫湾小编：这里的SHIV是猴/人免疫缺陷病毒模型，常用于HIV疫苗和治疗研究。它不是普通人可使用的疫苗形式，只是动物实验中的研究工具。

研究结果

▶CAP256.OPT4显著提高B细胞启动效率

研究显示，持续复制型SHIV模型、蛋白纳米颗粒平台和mRNA疫苗平台等多种递送方式，均显示出启动bNAb前体B细胞的能力。

与野生型HIV-1 Env相比，CAP256.OPT4对V2顶端bNAb前体B细胞的启动效率提高了30-400倍。

▶超过90%的恒河猴出现中和广度

在恒河猴模型中，研究人员发现，CAP256.OPT4相关构建物能够诱导产生中和抗体。这些抗体可识别多种HIV-1毒株，包括携带N130糖基化位点的毒株。

N130糖基化位点是HIV包膜蛋白“糖盾”中的一个难点，过去被认为可能阻碍抗体识别。因此，能够覆盖这类毒株，提示该免疫策略具有进一步研究价值。

研究显示，在感染或免疫后最早4周，研究人员就观察到相关B细胞启动迹象；到12周时，超过90%的动物血浆中出现了较广泛的中和反应。

▶部分中和反应广度可达90%

在14只SHIV感染恒河猴中，研究人员观察到较强的中和抗体反应：

·通过一个包含21种HIV-1病毒株的检测面板评估后发现，部分抗体反应最高可中和其中90%的病毒株。

·在效价方面，部分血浆中和抗体的ID50最高可达1:20000。

ID50：可理解为衡量抗体中和能力的一个指标。数值越高，通常提示抗体在较高稀释倍数下仍能发挥中和作用。

▶结构研究揭示抗体识别机制

研究人员还分离出了单克隆bNAbs，并通过冷冻电镜分析其结构。

结果显示，这些抗体会利用类似“针状”的重链互补决定区3（HCDR3环），插入并识别HIV包膜蛋白V2顶端相关位点。这种识别方式与典型的V2顶端 bNAbs的结合模式一致。

此外，研究人员还分析了抗体与病毒包膜蛋白之间的共同进化过程，发现Env中有5个关键残基和环区特征，可能与中和广度的形成有关。

基于这些发现，研究团队进一步设计了初免-加强免疫方案，让后续免疫原强化这些关键结构特征，并成功诱导出更广、更强的中和反应。

研究意义

▶总体来看，这项研究为诱导V2顶端bNAbs提供了一个更清晰的分子设计思路：先通过CAP256.OPT4更高效地启动bNAb前体B细胞，再利用结构生物学和免疫原工程设计后续加强免疫方案，推动抗体逐步成熟。

▶研究还发现，恒河猴针对V2顶端区域产生的bNAb反应，并不局限于某一特定免疫球蛋白重链基因等位基因。这说明该动物模型在HIV疫苗研究中的适用性更广，也有助于提高其向人体研究转化的参考价值。

不过，这仍是一项动物模型和实验室阶段研究。它提示HIV疫苗研发正在从“尝试诱导抗体”，走向“有目标地设计抗体成熟路径”，但距离真正用于人体、证明能够预防HIV感染，还有大量临床研究需要完成。

红枫湾小编：这项研究解决了HIV疫苗研发中的一个关键问题——如何更高效地启动那些能够发展成bNAbs的B细胞前体。如果未来这一策略能在人类中被证明安全有效，将可能推动HIV预防性疫苗研发向前迈出重要一步。