北京
来源：市场资讯
（来源：蒲公英Ouryao）
转自：上海药审中心 编辑：水晶
近期，上海药审中心针对一起化药复方搽剂的重大变更案例给出了明确的官方答复。
案例剖析：历史数据的“不可比”之痛
在上述案例中，某化药复方搽剂作为长期不生产品种，在进行重大变更时，申请人仅提交了基于历史检验数据的对比资料。
这些数据仅包含性状、鉴别、装量等原标准项目，却缺失了现行指导原则及药典要求的有关物质、全部主药含量、pH值、相对密度、乙醇量及含量均匀度等关键指标。
根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的核心精神，变更研究的首要原则是“不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响”。质量与稳定性对比的根本目的，在于证明变更前后的一致性。
若变更前的药品是基于“质量和疗效与参比制剂一致”获批的，那么对比研究绝不能仅停留在原注册标准的“及格线”上，而必须涵盖现行技术要求中明确要求的所有项目，以及本次变更可能影响的关键质量属性。
案例中残缺不全的历史数据，显然无法证明这种一致性，因此被判定为“数据不全且无可比性”。
阶梯式的合规突围路径
面对长期未生产、缺乏变更前实物样品的困境，上海药审中心的答复并非孤例。梳理江苏、浙江、四川、海南、陕西、内蒙古等多地药监局的官方答疑可以发现，全国监管层面已形成了一套逻辑严密、层层递进的“阶梯式”研究路径：
首选路径：对标“金标准”。当无变更前产品或历史数据不可用时，企业应首选法定参比制剂或原研药品作为比照对象开展全面比对研究。这是证明产品质量与疗效一致性的最强有力证据。
次选路径：寻找“市场主流”。若无原研或参比制剂，可选择市面上具有代表性的主流产品进行对比。但这条路要求更严，需提供充足的理由，必要时还需开展临床有效性验证。
兜底路径：重建“质量大厦”。对于独家品种或完全无法找到合适比照对象的情况，企业必须回归本源，参照现行药品注册技术要求（即申报新药的标准）开展全面研究，确保药品安全、有效、质量可控。
杂质谱的深度剖析与重构
除了对比对象的科学选择，上海药审中心还特别强调了杂质谱的全面研究。对于长期未生产的复方制剂，其处方工艺、降解途径可能已发生变化。企业必须结合国内外药典标准，进行全面的变更前后杂质谱对比分析。
这要求企业不仅要关注常规杂质，更要高度警惕降解产物，包括原料药自身的降解、原料药与辅料或内包材的反应产物，以及在影响因素、加速和长期稳定性试验中新增或显著增长的杂质。
在此基础上，明确变更后的杂质控制策略，是确保药品安全性不可逾越的底线。
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