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从多莉羊到半克隆,国产技术如何为生命科学按下“快进键”?

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1996年7月5日,一只名叫多莉的小羊在英国诞生,轰动了全世界,让克隆走入大众视野。可早衰、体弱等难题始终制约传统克隆发展。如今,中国原创的半克隆技术为生命科学提供全新解题思路。它不仅赋能遗传病防控、药物研发与生物育种,更向胚胎发育机制和物种演化规律发起深度探索。本期《全民健康大讲堂》邀请中国科学院院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、上海交通大学医学院研究员李劲松,聊聊半克隆技术能为我们改变什么?


中国科学院院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、上海交通大学医学院研究员李劲松(左)参与“全民健康大讲堂”节目直播

从多莉羊的遗憾到“半克隆”的突围

多莉的出现,让普通人第一次听说了“克隆”这个词。但在聚光灯下,多莉的命运并不完美,它的早衰和健康问题,引发了全球对克隆技术安全性的深刻反思。

李劲松用了一个非常形象的比喻来解释克隆的核心原理:“我们每个人都是从一个受精卵来的。受精卵就像山顶的一个小球,它只能自上而下地滚动发育分化。而多莉证明了一件事——分化的细胞可以往回走,逆转变成一个全新的生命体。”

通俗地说,传统克隆就是把一个已经“定型”的成年细胞,通过技术手段“时光倒流”,让它重新变回胚胎状态,再发育成一个完整的个体。

但传统克隆有一个先天缺陷。李劲松谈及一项外国实验:连续用克隆技术繁殖小鼠,一代接一代。前25代一切正常,但到了第26代,克隆效率突然急剧下降;做到第58代时,所有克隆个体都死亡了。原因很简单,克隆是“无性繁殖”,基因组在不断的复制中会积累突变,就像复印机反复复印同一张纸,画面会越来越模糊。而有性繁殖则能通过基因重组不断“刷新”基因组,这也是为什么人类可以世代延续。

那么,“半克隆”又是什么?

如果说传统克隆是“完整复印”一个生命,半克隆技术则像是“智能编辑和重组”。

李劲松团队在2012年开创了一项革命性技术:他们把精子——这种在体外无法培养、也无法进行基因编辑的细胞——通过克隆的方式变成了一种可以在培养皿中无限增殖的“类精子干细胞”。

打个比方:天然精子就像一颗一次性的“种子”,种下去就没了;而“类精子干细胞”则是一盒可以无限繁殖的“种子库”,你可以在播种之前先对种子进行各种“改造”——添加、删除或修改特定的基因,然后再用它去“播种”,生出你想要的小鼠。

这项技术被命名为“半克隆技术”,因为用这种方式生出的小鼠,一半的基因组来自同一个被“克隆扩增”的精子。2012年,这项成果入选“中国科学十大进展”。


中国科学院院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、上海交通大学医学院研究员李劲松讲解半克隆

从实验室到生活:半克隆技术离我们有多远?

听到这里,你可能会想:这些实验室里的“小鼠故事”,跟我的生活有什么关系?关系比你想象的要大得多。

中国有超过2000万罕见病患者,很多家庭为了确诊一个罕见病,往往要辗转多年、花费数十万元。为什么罕见病这么难治?一个关键原因是,我们缺少能够模拟这些疾病的动物模型。李劲松举了一个例子:有一种叫“歌舞伎综合征”的罕见病,患者有特定的面容和发育异常。有一次,医生遇到一个患者,表现和歌舞伎综合征完全一样,但已知的致病基因在这个患者身上却是正常的。后来发现,问题出在另一个从未被报道过的基因RBM42上。

怎么确定这个新基因就是“元凶”?李劲松团队用半克隆技术快速构建了携带这个基因突变的小鼠模型,小鼠完美再现了患者的症状,从而确认了这个基因与疾病的关系。确认之后,医生就可以通过第三代试管婴儿技术筛选不携带该突变的胚胎,从源头上阻断疾病传递给下一代。

目前,团队已经利用半克隆技术构建了牙本质发育不全、神经管发育畸形等多种疾病的动物模型。

半克隆技术还能用在药物研发上。一款新药从研发到上市,平均需要10到15年,耗资超过10亿美元。其中很大一部分时间和成本,花在了动物实验阶段——因为传统的基因改造动物模型构建周期长、成本高、成功率低。

半克隆技术可以大大缩短这一过程。2024年,李劲松团队与李逸平团队合作,成功开发了斑马鱼半克隆技术,成功率最高达到30%。更厉害的是,这项技术可以一步到位获得基因纯合的斑马鱼,两三个月就能完成过去半年到一年的工作。

“我们相当于给新药研发按下了一个‘快进键’。”李劲松说。

2017年,李劲松提出了一个雄心勃勃的计划——基因组标签计划(GTP),被称为生命科学研究的“北斗导航系统”。

这是什么意思呢?人体内有大约2万多个编码蛋白质的基因。要研究某个蛋白质,传统方法需要为它“量身定做”一个抗体——就像你要找一个人,每次都要专门为他设计一套寻找方案。而基因组标签计划的做法是:给每一个蛋白质都装上同一个“标签”,然后用同一个标准化的“信号”去追踪所有蛋白质——它在哪儿、和谁在一起、在干什么。

“如果我们把2万多个蛋白质的功能都搞清楚,就相当于给生命描绘了一本百科全书。”李劲松说。

最后,关于克隆技术,有三个常见的误区需要澄清:

第一,克隆不是“克隆人”。世界各国法律都严令禁止克隆人。中国的刑法也明确规定了非法植入基因编辑、克隆胚胎罪。半克隆技术目前只用于动物模型研究和基础科研,绝不涉及人类生殖性克隆。

第二,克隆不能“定制婴儿”。基因编辑人类胚胎并植入体内,在中国是明令禁止的。我们对大多数基因的功能了解还很有限,贸然编辑可能带来不可预知的后果。

第三,宠物克隆不等于“死而复生”。克隆出来的宠物在基因上和原来的宠物一样,但性格、记忆、习惯都是在后天环境中形成的,不可能通过克隆“复制”过来。“它外形上一样,你仿佛见到了曾经的它,但性格是不是一样,要看你怎么养它。”李劲松说。

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澎湃新闻记者 许珈

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