Nat Neurosci | 魏国琴等揭示芥酸酰胺-TMEM19轴在视网膜退行性病变中的作用

2026年6月19日，Scripps Research的Martin Friedlander团队联合Lowy Medical Research Institute及加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）Michael Sailor团队等，在Nature Neuroscience发表了题为A fatty acid amide activates myeloid cells and improves neurovascular outcomes in retinal degeneration的研究论文，鉴定出一条此前未被认识的内源性脂质信号通路：芥酸酰胺（erucamide）通过结合跨膜蛋白TMEM19，激活视网膜髓系细胞，促使其分泌血管生成与神经营养因子，从而在多种遗传性视网膜退行性病变模型中延缓光感受器丢失和血管萎缩。

视网膜退行性疾病的治疗思路，过去大致分为两条路径：一是直接干预光感受器本身，例如基因替代、干细胞或视网膜色素上皮细胞移植；二是针对异常血管，例如抑制病理性新生血管的生成。但视网膜的退化过程往往同时涉及神经元、血管和胶质/免疫细胞——单纯修复其中一环，未必能重建整个组织的支持网络。这项研究提出了第三种可能：能否找到一个信号分子，通过重新激活视网膜自身的免疫细胞，间接恢复神经元与血管之间的营养支持关系？

代谢组学筛查锁定了一个此前被忽视的脂质家族

研究团队并未预设某个受体或通路，而是先对退化视网膜进行了无偏的高分辨率质谱代谢组学分析。在Royal College of Surgeons（RCS）大鼠——一种因视网膜色素上皮功能缺陷导致光感受器继发性退化的经典模型——中，团队发现初级脂肪酸酰胺（primary fatty acid amides,PFAMs）是失调最显著的代谢物类别之一。

其中，芥酸酰胺（22:1单不饱和omega-9脂肪酸酰胺）尤为突出：它是野生型大鼠眼中含量最高的PFAM，但在RCS大鼠中显著下降。团队进一步在rd10小鼠（一种常用的常染色体隐性视网膜色素变性模型）中验证，发现出生后第12天（P12）和第28天（P28），芥酸酰胺水平均已明显降低，降幅达到野生型水平的约1/3左右。团队还在6例62至85岁人类捐献者的外周视网膜组织中检测到了芥酸酰胺，提示这一分子并非啮齿类特有，而是跨物种存在的内源性脂质。

一颗纳米颗粒，解决了"药送不进去"的老问题

芥酸酰胺高度疏水，直接玻璃体腔注射会导致其聚集、无法在组织中分散。为此，研究团队与Michael Sailor实验室合作，开发了经十八烷基硅烷（C18）修饰的多孔硅纳米颗粒（pSiNPs）作为载体：纳米颗粒的孔道被赋予疏水性以装载芥酸酰胺，而颗粒整体仍保持足够的亲水性，能够在水溶液中稳定分散并最终降解为可代谢排出的硅酸盐。

将载有芥酸酰胺的纳米颗粒（Eru-C18-pSi）分别于P12和P22两次注入rd10小鼠玻璃体腔后，P32取材分析显示：外核层（光感受器细胞核所在层）和内核层厚度均较对照组明显保留；视网膜电图（ERG）记录到暗适应B波振幅在高强度光刺激下显著增强；深层血管丛的血管密度也得到显著保护。团队在携带不同致病突变的RhoP23H小鼠模型中重复了这一实验，同样观察到结构、功能和血管层面的改善，说明该效应并非某一个基因突变模型所特有。

靶细胞的确认：不是内皮细胞，而是CD11b阳性髓系细胞

为了明确芥酸酰胺的直接作用对象，团队先在健康的野生型C57BL/6J小鼠视网膜中注射Eru-C18-pSi，观察到GS-lectin阳性信号明显增多；通过与胶原蛋白IV（血管内皮标志物）和CD11b（髓系细胞标志物）共染，确认这些被激活的细胞是CD11b阳性髓系细胞，而非血管内皮细胞。团队随后合成了BODIPY荧光标记的芥酸酰胺，注射后观察到荧光信号几乎全部富集在CD11b阳性细胞内，从细胞摄取层面进一步证实了这一靶向关系。

功能上，经流式分选获得的CD11b阳性细胞在芥酸酰胺处理后，PDGFβ、CTGF、CX3CL1、Ang1、BDNF等血管生成和神经营养相关基因表达显著上调；在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的巨噬细胞前体细胞（MPC）中，芥酸酰胺同样能诱导PDGFα、VEGF、FGF-2、IGF-1、BDNF等因子上调，提示这一效应在人源细胞中同样成立。

化学蛋白质组学锁定TMEM19为特异性结合蛋白

芥酸酰胺属于初级脂肪酸酰胺家族，与油酰胺（oleamide）、棕榈酰胺（palmitamide）等结构相近的分子共享部分生物学功能。为了区分特异性结合与非特异性膜效应，团队采用光亲和标记（photoaffinity labeling）策略：在芥酸酰胺分子上引入光反应性重氮环基团和炔基"手柄"，使其在紫外光照射下与邻近蛋白发生共价交联，再通过点击化学连接生物素标签进行富集和质谱鉴定。

在人源小胶质细胞系HMC3中，团队同时制备了油酰胺和棕榈酰胺探针作为对照，通过多重定量蛋白质组学比较三者的蛋白结合谱。结果显示，跨膜蛋白TMEM19在芥酸酰胺探针组中被显著且选择性富集。进一步在HEK293T细胞中过表达TMEM19后，芥酸酰胺探针对其标记信号明显增强，而对照探针则没有类似效果，从而确认TMEM19是芥酸酰胺的一个特异性结合蛋白——这也是TMEM19首次被赋予明确的分子功能。

敲低TMEM19或阻断下游因子，保护效应随之消失

为验证TMEM19在功能上是否必需，团队在iPSC来源的MPC中用siRNA敲低TMEM19后，RNA测序显示芥酸酰胺原本诱导的细胞因子-受体通路变化被显著削弱，其中包括与血管生成相关的PDGFRB、TNFSF13B等基因；qPCR进一步确认，VEGF、FGF2、PDGFA、IGF1、BDNF等因子的上调在TMEM19敲低后大多消失或显著减弱。值得注意的是，TMEM19敲低并不影响TGFβ1、脂多糖（LPS）等其他刺激诱导的髓系细胞激活，说明TMEM19并非细胞活化的"总开关"，而是特异性介导芥酸酰胺这一条信号的关键节点。

在体内层面，团队通过AAV2载体在rd10小鼠视网膜中敲低TMEM19后，芥酸酰胺原本带来的CD11b阳性细胞激活、深层血管保护、视网膜层厚度保留以及ERG功能改善均显著减弱或消失。团队还使用中和抗体同时阻断VEGFA、FGF-2和TNF这三种下游因子，观察到芥酸酰胺的保护效应同样被大幅削弱，从而将"芥酸酰胺结合TMEM19—激活髓系细胞—分泌下游因子—保护神经血管结构"这一机制链条完整地串联了起来。

一个关于视网膜自我保护系统的新线索

这项研究的意义不仅在于发现了一个下降的代谢物，也不仅在于验证了一种纳米递送方案，而是揭示了内源性脂质分子如何通过特定受体，重新调动视网膜内源性免疫细胞进入一种"保护性"而非"促炎性"的状态。研究团队认为，芥酸酰胺及其结构类似物有潜力成为治疗遗传性视网膜退行性疾病的候选小分子药物，后续工作将聚焦于提高其溶解度、延长体内半衰期，并进一步解析TMEM19的下游信号机制。

作者也在文中提示了局限性：芥酸酰胺本身的疏水性质决定了它高度依赖纳米颗粒递送；TMEM19在其他组织中的功能仍属未知；髓系细胞的激活在不同疾病阶段究竟是保护性还是有害的，仍需要针对具体疾病背景（例如糖尿病视网膜病变等血管异常已较严重的情形）谨慎评估。

Scripps Research的Guoqin Wei (魏国琴)为该论文第一作者，Martin Friedlander（Scripps Research / Lowy Medical Research Institute）为通讯作者；纳米颗粒递送体系由UC San Diego Michael J. Sailor团队开发，其中杨清麟（Qinglin Yang）博士负责了pSiNP纳米颗粒的制备与表征工作，Gary Siuzdak团队提供代谢组学平台支持，Benjamin Cravatt与Dale Boger团队参与了化学探针设计与蛋白靶点鉴定工作，Ayumi Ouchi、Peter Westenskow、Kevin Eade等共同参与了本项研究。

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02341-w

制版人： 十一

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