北京
来源：中国科学报
记者：江庆龄
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授舒易来团队联合该院教授李华伟、陈兵团队，系统评估了预存中和抗体下，腺相关病毒（AAV）介导的耳聋基因治疗对侧耳序贯再给药安全性与有效性的研究，为先天性耳聋标准化双侧序贯治疗体系奠定了研究基础和临床证据。相关研究成果近日发表于《自然-医学》。
图片来源：摄图网
先天性听力损失是最常见的出生缺陷之一，全球约2600万人受累，约60%的病例由基因突变所致。目前先天性耳聋的治疗以助听器、人工耳蜗为主，虽能部分补偿听力，但无法从根本上纠正遗传和分子病因，也无法使患者恢复自然听力。
由OTOF基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）是导致先天性重度、极重度至完全耳聋的核心致病亚型之一。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院团队长期深耕耳聋基因治疗领域，研发出安全、有效的OTOF基因治疗药物体系。目前已接受治疗的患者多为单侧给药，恢复对侧耳听力是该类人群的临床需求。但AAV首次给药后，机体免疫系统会识别其衣壳并诱导产生抗AAV中和抗体（NAbs），大幅抑制外源治疗基因的转导效率，显著削弱二次给药的治疗获益。
为明确高滴度循环NAbs下对侧耳再给药的可行性，研究团队在Otof基因敲除小鼠模型中，于首次AAV-hOTOF给药后第4周，即血清NAbs滴度达峰值时进行对侧耳再给药，系统评估了听力恢复效果及内耳免疫应答特征。此外，团队在外周循环NAbs达峰值滴度时实施对侧耳再次给药，持续随访26周监测双耳听觉脑干反应（ABR）。结果显示，二次给药耳听力阈值恢复水平与单次给药组无显著差异，双侧耳蜗Otoferlin蛋白表达丰度相近。
随后，研究团队探究了双耳序贯给药后的内耳局部免疫状态。在单侧耳注射AAV-hOTOF后四周，血清中存一定数量NAbs时，耳蜗淋巴液中未检测到NAbs。在对侧耳给药后24小时，双侧耳蜗组织内外周来源免疫细胞浸润水平极低，Il1b、Tnf等促炎因子也未见显著升高。
在动物实验验证的基础上，研究团队纳入4例已接受单侧AAV-hOTOF治疗的DFNB9患儿（年龄2.2至3.4岁）。所有患儿对侧耳均接受与首次给药相同剂量的AAV-hOTOF注射，随访时间26至52周。结果显示，4例患者均未出现剂量限制性毒性和严重不良事件。疗效方面，首次治疗侧耳的听力保持稳定或略有提升。言语、空间和听觉质量量表-父母版评估显示，所有患者的声源定位能力均获得不同程度改善。
该研究首次证实，即使存在较高滴度的循环NAbs，AAV介导的基因治疗再次给药至对侧耳仍可安全、有效地实现听力恢复，构建了“单侧→双侧同期→双侧序贯给药”的全场景临床治疗体系，为先天性耳聋的双侧序贯基因治疗提供了可行的临床路径。
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