【肺长TALK 】张勇教授：七载印证，十年在望——CROWN研究7年随访数据解读，洛拉替尼领航ALK阳性晚期NSCLC长生存新征途

*仅供医学专业人士阅读参考

7年无进展生存率达55%，颅内进展风险降低94%，洛拉替尼一线治疗为ALK阳性晚期NSCLC带来前所未有的长生存。

2026年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会圆满落幕，汇聚全球肿瘤领域前沿进展。CROWN研究7年长期随访数据于会上重磅公布，该结果进一步夯实了洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的里程碑地位。数据显示[1]，洛拉替尼带来了目前晚期实体瘤单药靶向治疗中报告的最长无进展生存期（PFS）获益，中位PFS超过84个月仍未达到，7年PFS率55%，并展现出卓越的颅内病灶控制与预防疗效。

ALK阳性NSCLC患者面临较高的脑转移风险，既往二代ALK-TKI治疗常在2年-3年发生疾病进展，难以满足患者“长生存”需求[2,3]。CROWN研究7年数据，用前所未有的长期生存数据宣告，肺癌“长生存”已来，“慢病化”正照进现实，并为“好药先用”的临床策略提供了坚实的循证支撑。值此契机，医学界肿瘤频道特邀请复旦大学附属中山医院张勇教授深度解读CROWN研究7年随访关键数据，以期为临床提供新思考。

长期获益，十年可期——超长期PFS获益开启慢病化新纪元

1. CROWN研究7年随访显示，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，而克唑替尼组为9.1个月。请您结合“7年PFS率分别为55% vs 3%”这一数据，谈谈洛拉替尼的超长期获益对ALK阳性晚期NSCLC“慢病化”理念的现实意义？

张勇教授：

CROWN研究7年随访数据显示[1]，洛拉替尼组中位PFS超84个月，仍未达到，而克唑替尼组为9.1个月，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19）。洛拉替尼组7年PFS率为55%，克唑替尼组仅为3%。这是目前晚期实体瘤单药靶向治疗中报告的最长PFS获益，洛拉替尼首次在超过半数患者中实现7年的无进展生存。此前，基于CROWN研究5年数据的模型预测显示[4]，采用中国人群生存资料拟合时，洛拉替尼一线治疗的中位PFS可达10.1年，如今7年无进展生存已经实现，10年无进展有望成为现实，这将是晚期肺癌靶向治疗史上的一个重要里程碑。

图1. ITT人群中洛拉替尼组7年PFS率

值得注意的是，洛拉替尼具有出色的早期控制、长期稳定的疗效。在前24个月内未出现PFS事件的患者，其第7年仍保持无进展的概率为79%。洛拉替尼组中，前24个月内PFS事件比例为30%，此后年度PFS事件率下降并稳定在约3%。这表明，一旦患者平稳度过前2年，后续疾病进展的风险将大幅降低，进入一个长期稳定的平台期。在此基础上，“3→X”序贯模式相较于“2→3”模式的优势也更为清晰。2025年WCLC一项研究预测显示以洛拉替尼为起点的“3→X”序贯治疗模式，模型预测累积PFS可达12.3年，而以二代TKI为起点的“2→3”模式累积PFS为7.4年[5]。这一差距的根源，正在于一线方案能否在早期阶段最大程度控制疾病进展，使更多患者成功进入后续的低事件风险阶段。将强效的ALK-TKI前置到一线，不仅决定了初始治疗的深度，更决定了患者能否跨越关键窗口期，进而影响整个治疗路径的长度。

图 2. 洛拉替尼组PFS事件的预估比例

总的来说，慢病化的核心在于“长期带病稳定生存”，而CROWN研究7年的数据使肺癌的慢病化真正成为可能。洛拉替尼组中位治疗持续时间已达62.6个月（超过5年），且截至数据截止时仍有44%的患者正在接受治疗。更重要的是，自5年分析以来，洛拉替尼组仅新增7例PFS事件，其中4例为寡进展（≤5个进展病灶），3例为非治疗相关死亡。这一极低的年度事件发生率，正是慢性病管理的理想状态，慢病化正在逐步成为现实。

预防为先，守脑如磐——颅内零新增实现预防与控制双领先

2. 7年随访显示，洛拉替尼组治疗30个月后未再出现新的颅内进展事件。请您谈谈这一数据对ALK阳性NSCLC患者脑转移防控的临床价值？

张勇教授：

临床上一直讨论二代药物和三代药物的区别，我认为三代药物洛拉替尼最主要的优势就在于对脑转移的控制。CROWN研究7年随访显示[1]，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到，克唑替尼组为16.4个月，颅内进展风险降低94%。7年无颅内进展率达92%，克唑替尼组仅为16%。最关键的是，洛拉替尼组在治疗开始30个月后未再出现任何新的颅内进展事件，提示颅内控制一旦建立，具有高度的持久性和稳定性。

图3. ITT人群中洛拉替尼组7年无颅内进展率

此外，洛拉替尼具有显著的脑转移预防作用。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼7年预防新发脑转移的成功率达96%。在基线有脑转移的患者中，7年无颅内进展率达83%。这一预防价值在亚洲人群中更为突出，CROWN研究5年随访时[6]，亚洲亚组基线无脑转移患者的脑转移累积发生率为0%；结合7年数据中30个月后零新发颅内事件的结果，这些数据共同确立了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC脑转移预防与控制双重维度的领先地位。

图 4. 基线伴脑转移及基线无脑转移人群的7年无颅内进展率

7年随访显示，在基线有脑转移的患者中，洛拉替尼组的颅内客观缓解率为66%，且在5年和7年分析期间新增了2例颅内完全缓解。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组在治疗开始16个月后就未再出现任何新的颅内进展事件。这种“早期建立防护、长期零新增事件”的模式，对于患者而言，意味着一旦接受洛拉替尼治疗并平稳度过早期阶段，未来7年甚至更长时间内，因脑转移带来的认知功能下降、癫痫、头痛等严重中枢神经系统症状的风险趋近于零。

安全可控，疗效稳定——灵活剂量调整保障长期用药可行性

3. 7年随访显示，洛拉替尼组因治疗相关不良事件导致的永久停药率仅5%，且26个月后无新增停药事件；34%的患者进行了剂量降低，但长期疗效与未减量患者相似。请您谈谈洛拉替尼长期用药的安全性和可管理性？

张勇教授：

洛拉替尼组因治疗相关不良事件导致的永久停药率仅为5%，且所有治疗相关停药事件均发生于治疗开始后前26个月内，此后未再新增。这一数据表明，度过早期管理阶段后，绝大多数患者可长期耐受靶向治疗。

在研究数据中可以发现[1]，洛拉替尼的剂量调整不影响疗效。34%的患者进行了剂量降低，其中17%有1次剂量降低，17%有2次剂量降低，中位至剂量降低时间为25周。关键的是，26周内剂量降低与未降低患者在PFS及颅内至进展时间（TTP）方面无显著差异。多变量Cox比例风险模型亦未显示三个剂量水平（100mg、75mg、50mg）之间存在PFS或颅内TTP的差异。这为临床提供了充分的管理灵活性，允许在保证疗效的前提下个体化调整用药强度。

图5. 26周内洛拉替尼剂量减低/未减低患者的PFS和颅内至进展时间（研究者评估）

高脂血症是洛拉替尼最常见的不良反应，主要表现为高胆固醇血症和高甘油三酯血症，大多为1-2级。尽管发生率较高，但5年随访中因高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要减量的患者分别仅为1%和3%，永久性停药＜1%[6]。更重要的是，基线时存在或研究期间出现高脂血症的患者中，洛拉替尼组仅28%出现心血管不良事件，远低于克唑替尼组的47%，表明洛拉替尼组高脂血症在规范管理下未增加心血管风险。临床实践中，建议治疗前全面评估基线血脂水平，治疗开始后1个月、2个月及之后每3个月定期检测。对于出现高脂血症的患者，优先选用他汀类降脂药物，必要时采用他汀类联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂治疗。对于中枢神经系统不良事件，绝大多数为1-2级，可通过剂量调整有效控制；外周水肿多为1-2级。

总体而言，洛拉替尼的不良反应谱呈现可预测、可管理、可逆转的特征。临床实践中建议建立多学科团队协作模式，治疗初期密切随访、定期复查，采取早发现、早干预的管理策略，为长期用药提供安全性保障。

好药先用，一线首选——三代ALK-TKI锁定长生存最佳窗口

4. 7年随访显示，洛拉替尼组后续PFS事件极少，中位PFS随访83个月仍未达到。基于这些数据，您如何看待“好药先用”策略在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的价值？

张勇教授：

首先，CROWN研究7年随访显示，洛拉替尼组中位PFS随访83个月仍未达到，7年PFS率达55%。选择洛拉替尼一线治疗，意味着超过半数患者可获得7年以上的无进展生存，这一时间窗口是任何后续治疗策略无法替代的。患者偏好研究亦证实[7]，PFS和降低脑转移风险是患者决策时最重要的两个考量因素，高达94.13%的患者倾向于选择疗效更优的治疗方案。5年随访深度缓解事后分析数据显示，80%的患者肿瘤缩小超过50%。持续深度的缓解将肿瘤负荷长期控制在低水平状态，这正是患者能够获得长期无进展生存的关键所在。

其次，洛拉替尼在7年随访中，ctDNA样本分析显示未检测到任何一例新的ALK激酶域二次耐药突变。作为第三代ALK-TKI，洛拉替尼对绝大多数ALK耐药突变具有广谱覆盖能力，尤其是对二代TKI治疗失败后最常见的G1202R突变仍保持强效抑制。这一特性极大延缓或避免了靶内耐药的发生，后线治疗仍留有充足的空间与选择。

图5. 洛拉替尼末次治疗时ctDNA中潜在的耐药机制

模型研究显示[5]，患者的全程生存主要由一线治疗的长度决定。当一线选择了PFS相对较短的方案，即便后线衔接高效药物，累积获益已难以完全弥补初始阶段的差距。将洛拉替尼后置使用，意味着错失7年以上PFS、96%以上颅内保护、0%靶内耐药的最佳治疗窗口。当前CSCO指南及NCCN指南均已将洛拉替尼列为ALK阳性NSCLC一线治疗的1类/I级证据优选方案。对于新诊断的ALK阳性晚期NSCLC患者，洛拉替尼已不仅是“优选”方案，而是追求长生存的“首选”方案。好药用在一线，方能发挥其最大疗效潜力，为实现疾病慢病化乃至“临床治愈”奠定最坚实的基础。

结语

张勇教授指出：“CROWN研究的长期数据显示洛拉替尼可作为ALK阳性晚期NSCLC患者的“定心丸”。既可以把肿瘤控制更好，也可以让患者活得更久，活得更好。”通过强效的一线靶向治疗，晚期肺癌这一致命疾病，正逐步转化为如同高血压、糖尿病一般可长期管理的慢性疾病。

展望未来，随着洛拉替尼一线治疗地位的巩固，ALK阳性NSCLC的治疗格局已然清晰。临床目标将不再仅仅满足于延长生存，而是致力于追求更高的长生存比例。这要求临床医生在实践中坚定落实“好药先用”策略，并精细化管理不良反应，确保患者能长期高质量地生活。可以预见，洛拉替尼一线治疗方案，将引领更多患者跨越7年、10年生存大关，迎来晚期肺癌慢病化管理的崭新时代。

专家简介

张勇 教授

复旦大学附属中山医院
呼吸科肺癌与介入亚专科副主任

• 中华医学会呼吸分会肺癌青年协作组委员

• 中华医学会呼吸分会介入呼吸病组委员

• 中国医师协会呼吸分会研究工作委员会委员

• 中国医师协会内镜分会呼吸内镜委员会青年委员

• 中国抗癌协会个案管理、小细胞肺癌、肿瘤免疫治疗专委会委员

• 中国医药生物技术协会基因检测技术分会委员

• 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会常委

• 中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物公益基金会管理委员会委员

• 中国老年学和老年医学会呼吸分会委员

• 上海市医学会呼吸分会肺癌学组委员

• 上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗委员会委员

• 上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学委员会委员

• 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜委员会委员

• 上海市抗癌协会内镜分会会员

• 专业方向肺癌的分子机制和肺结节的微创介入治疗

参考文献

[1]Mok TSK, et al. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study.2026 ASCO. Abstract 8502.

[2]Camidge DR KH, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039.

[3]Tony Mok，et al. Final overall survival (OS) and safety analysis of the Phase 3 ALEX study of alectinib vs crizotinib in patients with previously untreated, advanced ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC).2025 ESMO.LBA73.

[4]Williams T, et al. MSR60 Modeling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First Line Setting of ALK+ aNSCLS As a Case Study. Value in Health, 27S449.

[5]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

[6]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[7]Han B, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. 2025 ASCO.11103.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。