创新药研发，快速失败才是最大成功

在今年医药魔方主办的One BD医药投融资交易大会上，一位嘉宾分享的一组数据引发了很多关注和讨论：制药企业平均临床成功率是7.9%，MNC的临床成功率是14.3%，中国企业全球临床的成功率只有1.7%。

7.9%，这可能是全球医药研发界被引用最广泛的基准数据。它出自BIO、Biomedtracker 和 QLS Advisors 在 2021 年联合发布的权威报告《Clinical Development Success Rates 2011–2020》。该报告追踪了这十年全球所有的临床试验得出结论：一款新药从进入临床 I 期开始，到最终获得监管机构批准上市的综合成功率（Likelihood of Approval, LOA）为 7.9%。

而综合行业智库对全球头部大型跨国制药企业的长期追踪数据，MNC的综合临床成功率通常维持在 10% -15% 之间，14.3% 是某些测算口径下（尤其是近几年排除新冠干扰后）比较精准的头部药企的平均值。

再来看中国企业全球临床的成功率，这里的1.7%，指的并不是中国药企在国内做临床的成功率（国内成功率其实更高），而是根据据《自然》旗下综述杂志《自然评论药物发现》数据统计，2007年1月1日至2023年12月31日期间，177家中国制药公司的350个创新药物从临床I 期走到FDA批准的成功率仅1.7%。这个数据大约只有全球平均水平（7.9%）的四分之一。

分析这些数据，中国企业在海外临床的成功率低当然受到很多因素影响，比如，中国式的本土创新往往在海外水土不服，无法得到海外监管机构的认可；中国药企缺乏MRCT 经验等；但是也一些因素不能忽视——一些企业为了向投资人讲故事，把不够格的分子强行推入全球临床，最终变成了1.7%的分母。除此之外，在研发决策中，很多药企为了提高研发效率，设定了盲目追求缩短研发周期、加速推向临床的KPI，这些都是典型的“寻求推进偏差”。

此外，中国药企以临床推进的速度和效率著称，但是研究发现，加快成功药物的开发周期，不等于加快整个研发管线的产出速度。如果加速手段剥夺了企业快速识别并终止劣质项目的机会，导致大量垃圾项目占用研发资源，那么找到下一个真正的重磅药物所需的时间反而会被拉长——这就是“开发速度悖论”。

再来看，为什么MNC的成功率几乎是全球平均（7.9%）的两倍？MNC 在临床前和临床 I 期会主动杀死大量项目。比如辉瑞的“成功三大支柱”和阿斯利康的“5R原则”，以及礼来的Chorus模式，都是制药界极为著名的早期研发质量控制框架，都强调早期对分子质量的严苛筛查和过滤。

1.7%的数据背后，巨额的后期沉没成本应该被更多看见和重视。中国创新药目前正处于从1.7% 向7.9% 的平均值艰难爬坡的转型期。要实现这一跨越，中国企业必须抛弃过去拼数量、拼进度的思维，业界公认的解决方案是“快速终止”（Quick-kill）策略，即在研发早期尽早淘汰没有市场前景的分子。Fail fast, fail cheaply也是提升研发投资回报率的核心理念。

中国创新药企需要真正在内部建立自己的“Fast-fail”和“Quick-Kill”的文化，相匹配的组织结构以及极其严苛的早研质量框架。当然，要做到这些仍然阻碍重重。首先要真正理解，创新药研发决策，为什么快速失败才是最大的成功？

"快速终止"还是“理性乐观”？

在研发的每一个决策节点，都有四种可能的结果：将一个具有潜在市场价值的分子推进到下一阶段——快速取胜（quick wins）；终止了一个具有潜在市场价值的分子，使其未能进入下一阶段——假阴性（ false negative / 误杀）；将一个最终无法上市的分子推进到下一阶段，它将在该阶段或更晚的阶段不可避免地失败——假阳性（ false positive / 错误推进）；成功终止一个不可上市的分子——快速终止（quick-kill）。

做研发决策的高管通常极度害怕假阴性，因为这代表着错失好药。然而，他们往往忽略了假阳性的巨大机会成本。因为假阳性有双重成本，直接成本是假阳性项目会继续消耗研发资金，直到最终在后期不可避免地失败；间接成本是机会成本，研发资源是有限的，把资源浪费在一个注定失败的药物上时，实际上剥夺了其他真正有效药物进入研发管线和市场的机会。对Biotech企业来说，假阳性不仅浪费研发经费和机会成本，还会因为后期失败导致预期的投资回报延迟，引发股价下跌。特别是项目在临近上市前失败，会严重打击市场对企业研发能力的信心，这对小型Biotech公司往往是毁灭性的。

2015年的发布的一篇研究文章提出了一个量化框架，可以更直观的来比较两者的机会成本。研究者使用了一组接近临床 I 期 的真实行业数据进行推演，假设药物进入市场的概率是10%，假阳性（FP）概率是50%，假阴性（FN）概率是10%，假设药企筛选了1,000 个分子（其中100个是真正有潜力的），那么，假阴性造成的损失：1000*10%*10=10个分子未能进入后期开发。假阳性造成的机会成本：由于假阳性，药企错误推进了无效分子，被剥夺研发机会的好药的数量计算公式为：((1−p)FP)×(p(1−FN))。计算得出40.5 个具有市场潜力的分子被剥夺了进入后期开发的机会。假设后续临床II 期、 III 期以及上市提交的 FN 率均为 10%，那么这 40.5 个好药中原本能走到上市阶段的数量为29.5 个。

因此，在研发早期，假阳性造成的损失（让近30个潜在好药无缘上市）远大于假阴性造成的损失（仅错杀10个）。

在高假阳性率环境下（如FP=0.67)，除非分子的成功概率P极高（达到 63%），否则假阳性的成本始终高于假阴性，此时必须采用快速终止策略。

在低假阳性率环境下（如FP=0.33)，假阳性成本较低，当分子的成功概率P达到 24% 时，假阴性的潜在成本就会反超假阳性。此时，策略应切换为“理性乐观主义”。

因此，不难得出以下结论：早期研发必须冷酷无情。在临床前和临床早期（成功率P低、假阳性FP高），假阳性带来的机会成本远远大于假阴性。此时盲目推进项目是灾难性的，企业应该集中精力剔除边缘项目，释放资源。后期阶段则切换策略，因为只有到了临床开发后期，此时成功率P大幅提高，假阳性导致的成本相对降低，企业才适合采用“理性乐观”的态度推进项目。

这就引出了“Quick-kill“策略——即在研发早期尽早淘汰没有市场前景的分子，把关键的决策点前置研发流程的最早期。支持这一结论的，还因为对制药界在20世纪90年代极其流行的一种管理策略的反思。

"串行"还是"并行"？

在20世纪90年代，为了尽快让新药上市以最大化专利保护期，制药行业试图通过将研发任务并行化以缩短开发周期并提高开发速度，从而提高研发生产力。其核心手段是将原本按先后顺序进行也就是“串行”（Serial）的研发任务，如稳定性测试 (Drug Stability Testing) 和毒理学测试(Toxicology Testing) ，改为“并行”（Parallel），以压缩开发周期。到了2000年，虽然从IND到NDA的周期确实缩短了，但随之而来的是研发成本剧增、整体研发生产力下降，行业陷入了制药创新鸿沟。

业界曾将这种生产力的下降归结于“低垂的果实被摘完”或“监管门槛提高”，但是也有一种极其反直觉的观点认为，真正导致生产力崩溃的，恰恰是药企内部自作聪明的追求速度的“并行化”战略本身。因为并行化剥夺了连续决策和早期终止的期权价值。决策层为了追求速度而采取了错误的流程设计，自己扼杀了生产力。

支持这一观点的一项研究发现，当药物开发的失败率很高时，这种旨在提高开发速度的举措反而会增加获得首个成功分子所需的预期时间。强行提高成功分子的开发速度实际上会降低整体研发生产力——这就是“开发速度悖论”。

这项研究构建了一个模型，假设一款药必须通过Test 1和Test 2，设定假阳性率为0.20，假阴性率为0.10，串行流程先做Test 1，如果失败就直接淘汰；如果通过，再做Test 2。并行流程则是Test 1 和 Test 2 同时开始。

假设每项测试的成本均为30万美元，在两种场景下，场景一里，T1和T2都耗时3个月，在这种极端理想状态下，并行策略虽然成本大幅上升（例如当研发成功率P是5%时， 并行成本是串行的1.6倍，达到1393.3万美元 vs 859.3万美元），但并行确实能更快找到首个成功分子（69.7个月 vs 85.9个月）。

场景二则更加符合现实，T1耗时3个月，T2耗时4.5个月，此时结果出现了反转，当成功率P为5%时，串行需要94.1个月找到第一个成功分子；而并行居然需要 104.5个月。当成功率P为10%时，串行需 50.7个月，并行需 54.5个月；当成功率P为20%时，串行需 29.0个月，并行需 29.5个月。只有当成功率P大于23%时，并行策略才会在时间上跑赢串行。然而，在真实的新药早期研发中，成功率基本都在 5% 到 15% 之间。在这个区间内，老老实实一步一步做永远比同时多管齐下更省钱且更快。

而且，如果T2比T1耗时更长，串行的速度优势更加明显。如果T2比T1耗时长8周，那么只要成功率P在40%以下，串行策略在研发效率上都胜过并行策略。

研究者引用了金融学中的概念来解释串行研发的本质。在串行研发中，企业做完T1后，实际上是保留了一个“停止开发”的期权。如果分子在T1中失败了，企业就可以行使这个期权，避免触发T2的庞大开发任务和成本。并行表面上是为了节省时间，但在金融逻辑上，等于企业主动放弃了这个极其宝贵的期权价值。在失败率高达85%-95%的早期研发中，放弃及时止损权是极其昂贵的。

所以，再一次强调，加快成功药物的开发周期，不等于加快整个研发管线的产出速度。

当年制药界一味追求缩短周期而不考虑超高的损耗率，这就像制造业为了提高产量而放弃质量控制一样。并行流程设计中的“幸存者偏差”非常明确：药企实际上是围绕着那极少数能进入市场的分子，优化了整个药物开发过程。为了让这1%的“最终幸存的分子”跑得快一点点，并行流程要求剩下的99%的注定失败的分子也必须同时占用研发资源。这导致研发管道被边缘和失败的药物严重堵塞，最终拖慢了寻找下一个成功药物的总时间。

本质上，上述两项研究都支持更快更早地发现失败。另外还有一项研究发现，失败发生得越早，越有利于提升后续产出和质量。早期失败（在第4年放弃）对产出数量无显著影响，但对研发质量有显著的正向影响。晚期失败（第8年和第12年放弃）不仅无助于提升质量，甚至在第12年放弃对研发质量产生了显著的负向影响。

为什么在第12年放弃的管线（晚期失败）会对后续研发质量产生显著的负面影响？因为拖延到后期的失败，不仅意味着沉没成本巨大，更可怕的是路径依赖和承诺的非理性升级。一旦拖得太久，导致失败的因素会与各种复杂的开发动作混杂在一起，使得决策者根本无法准确复盘到底是哪一步做错了。

总而言之，这些研究都强烈印证了“Fast-Fail ”和“Quick-kill”的价值。

烧掉干草堆

综上所述，不难发现，传统的研发决策似乎都有意或者无意地忽视了制药行业有着极高的失败率。传统药企总是试图优化那极少数能成功上市的分子的开发周期和成本。但由于极高的失败率，这种策略会导致大量注定失败的分子长期堵塞在研发管线中，带来巨额隐性成本。

“Fast-Fail”和“Quick-kill”策略的核心目标发生了根本的改变，它不再围绕极少数能够一路走到上市的分子来优化开发流程，而是专注于尽快淘汰没有前途的候选药物。

2013年发表在《Drug Discovery Today》的文章《烧掉干草堆：药物开发中快速失败策略的建模》是制药界探讨“Fast-fail”和“Quick-kill”理念的奠基性文献之一。作者提出了一个极其生动的比喻：传统的药物研发就像是“在干草堆里找一根针”（大海捞针），企业花费大量的时间和金钱去试图证明这个药物是有效的。但是，其实药物研发“不要在干草堆里找针，而是要把干草堆烧掉。”

研究人员将快速失败策略与当时制药行业的传统策略进行对比：假设传统策略极其完美，假阴性率为0（绝不误杀任何好药）。单个成功分子的总研发时间为 13.5年，总成本为 2.6亿美元。引入快速失败策略后，在早期引入一项极为严苛的早期人体实验。单个成功分子的总耗时被拉长到了14.5年（比传统慢1年）。因为早期的折腾，总成本上升至 2.75亿美元（比传统贵1500万），早期的严苛测试导致了 10%的假阴性率，即会错杀10%的好药。

尽管快速失败策略看似更慢、更贵、还会错杀好药，但当我们把绝大多数分子都会失败这一现实代入模型后，结果发生大反转：假设药物研发成功率为10%，快速失败策略下，每个进入管线的分子的预期成本需 5550万美元，预期存活时间为6.1年。而传统策略下，每个进入管线的分子的预期成本被拉高到了5930万美元，预期存活时间拉长到了6.8年。

研究者假设两家拥有10条研发管线的公司运作了30年，采取传统侧策略的公司测试了87个分子，最终只有 6个 成功上市。快速失败策略的公司，尽管他们开发单个成功药物的时间更长，但因为他们迅速清理了垃圾项目，他们在30年内一共测试了112个分子，最终成功上市了9个药物。

所以，研究发现，即使采取快速失败策略会导致最终成功的分子耗时更长、花费更多、且面临更高的被误杀风险，这种策略依然能显著缩短整体上市预期时间、降低预期总研发成本，并提高整体 R&D 生产力。

为什么结果发生了大反转？核心是因为“烧干草堆”的资源释放效应：通过在早期引入高特异性的测试，快速杀死不合格产品，企业能够迅速清空研发管线中的劣质资产，从而腾出资金、时间和人员去评估更多的新分子。正如前文反复强调的，药企高管常犯的错误是盯着最终上市的那几个药去优化流程和成本。但在新药研发中，资源和时间主要被耗费在最终失败的化合物上。研发生产力不仅取决于成功药物的开发周期，更取决于失败化合物在管线中停留了多长时间。

总结

虽然业界早就知道“Fast-Fail ”和“Quick-kill”策略的价值，但实施起来却面临巨大困难。真正的障碍不在于技术，如生物标志物的开发，而在于行为、文化和组织管理。

首先是研发决策中的寻求推进偏差。研发决往往都是寻求推进导向的，研发决策者通常会设定项目达到某个里程碑作为KPI。 团队成员的加薪、奖金、晋升往往与项目是否能继续推进挂钩。这导致员工有强烈的动机去推动那些成功率已经很低的项目，从而让劣质项目堵塞了研发管线。而且，组织和市场倾向于奖励管线中有大量候选药物的团队。这些都导致了强烈的寻求推进偏差——即使面对强烈支持终止项目的证据，研发团队和管理层依然固执地推进项目。尤其是小公司，当管线中没有足够多的备选项目时，为了维持账面上有项目在研发，只能硬着头皮推进现有的劣质项目。

其次，决策者宁愿在未来投入更多的边际成本去赌一个极小概率的成功，也不愿意终止项目，因为这意味着已经花掉的钱打了水漂。这是一种“边际成本错觉”：继续推进项目的边际成本，相比于终止一个潜在可能上市的分子所带来的潜在巨大损失，显得微不足道。

最后，研发决策者容易陷入“乐观偏见”，高估成功率和价值，严重低估风险和成本。

最终，这是一种如何面对失败的文化。在企业文化中，终止项目通常被视为失败。但是，研发的目标不应该是绞尽脑汁证明药物有效，而是想方设法寻找致命实验（Killer experiment），用最快速、廉价的实验去证伪一个药物。所以，趁早终止一个注定失败的项目不是失败，而是一次极具财务价值的成功。企业必须将及时终止不可行的项目以节省资源视为一种变相的成功。

对此，中国的创新药企业应该怎么做呢？第一，将研发推进目标纳入质量框架，可以结合阿斯利康的“5R”原则或辉瑞的“成功三大支柱”等，只允许高质量项目推进，或干脆废除该目标。第二，决策者正视盲目推进项目所带来的巨大机会成本。第三也是最重要的，重新定义成功和失败，甚至把成功和失败从组织词典中剔除。将好产品推向市场是成功，及时终止不可行的产品同样是成功。当然，这也伴随着奖励机制的重塑，奖励做出了好决策的团队，而不是只奖励好结果。

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8.Fail fast is not a cultural problem. It is a capital allocation problem.Pharmaphorum.

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