复方1区: 补阳还五汤通过靶向IFITM1介导的血管平滑肌细胞脂质代谢抑制动脉粥样硬化

【写在前面】：本期推荐的是由汕头大学医学院附属梅州医院心血管病研究所、梅州市心血管疾病分子诊断工程技术研究中心、梅州医学科学院梅州人民医院基础医学研究所、梅州医学科学院梅州人民医院心血管疾病中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示补阳还五汤通过靶向IFITM1介导的血管平滑肌细胞脂质代谢抑制动脉粥样硬化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Buyang Huanwu Decoction suppresses atherosclerosis by targeting IFITM1‑mediated lipid metabolism in vascular smooth muscle cells

背景

血管平滑肌细胞（VSMCs）转化为泡沫细胞是动脉粥样硬化过程中动脉粥样硬化斑块形成的关键事件。尽管干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）是多种疾病的关键调节因子，但其在VSMCs中的具体作用及其在动脉粥样硬化中的参与仍未得到充分探索。补阳还五汤是一种中药制剂，已被证明对动脉粥样硬化有效；然而，其潜在机制值得进一步阐明。

目的

本研究旨在评估补阳还五汤对动脉粥样硬化中VSMC起源的泡沫细胞生成的影响，并破译其机制基础，特别关注IFITM1下调。

方法

对喂食HFD的ApoE-/-小鼠服用补阳还五汤，并通过脂质谱、油红O染色、免疫荧光和蛋白质印迹分析评估其效果。此外，还进行了转录组学分析，以描绘BYHWD治疗后动脉粥样硬化中差异表达的基因和受影响的潜在途径。使用IFITM1过表达和IFITM1敲除细胞以及IFITM1-/-小鼠研究了IFITM1在驱动VSMC衍生泡沫细胞生成中的作用。此外，将表达IFITM1的腺相关病毒（AAV）与补阳还五汤联合给药，以阐明它们在动脉粥样硬化发病机制中的相互作用。

结果

补阳还五汤显著减少了斑块面积和脂质积聚。微阵列分析显示，补阳还五汤治疗能有效抑制动脉粥样硬化组织中IFITM1基因的表达。在动脉粥样硬化患者的斑块样本和用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）治疗的VSMCs中观察到IFITM1水平升高。IFITM1的耗竭减轻了胆固醇的积累，而IFITM1的过表达可以部分抵消补阳还五汤的动脉粥样硬化抑制作用。从机制上讲，补阳还五汤通过靶向IFITM1介导的AMPK/PPARγ/ABCA1通路改善动脉粥样硬化。

结论

我们的研究结果表明，补阳还五汤通过抑制IFITM1和上调下游AMPK/PPARγ/ABCA1信号传导，显著减轻了动脉粥样硬化的发展。这些结果表明，补阳还五汤作为IFITM1的抑制剂，可能代表了一种新的动脉粥样硬化干预治疗方法。

图文摘要

【前言】

动脉粥样硬化是一种动脉特异性疾病，其特征是动脉内膜内脂质逐渐积聚，最终导致血管重塑、管腔狭窄和组织缺血。泡沫细胞的产生定义了动脉粥样硬化病变。在动脉粥样硬化的发展过程中，修饰脂蛋白在内皮下的滞留促进了它们被巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）内化。当胆固醇流入超过细胞流出能力时，大量胆固醇酯会积聚在巨噬细胞和VSMCs中，将这些细胞转化为充满脂质的泡沫细胞，从而推动动脉粥样硬化病变的生长。尽管巨噬细胞衍生的泡沫细胞生成已被广泛研究，但VSMCs产生泡沫细胞的机制及其对动脉粥样硬化的贡献尚未完全清楚。

目前动脉粥样硬化的临床药物治疗主要利用他汀类降脂药、阿司匹林等抗血小板药物和硝酸盐等血管舒张药。尽管这些治疗方法被广泛使用，但它们的疗效仍然有限，并且与严重的不良反应有关，如肝毒性和横纹肌溶解症。相反，中医药（TCM）已被公认为是一种可行的替代品，其疗效可与常规治疗相媲美，在动脉粥样硬化的管理方面具有更有利的安全性。补阳还五汤是一种著名的中药方剂，以其疗效而闻名。该制剂由黄芪、赤芍、川芎、红花、桃仁、地龙、当归尾等组成。补阳还五汤广泛用于治疗心脑血管疾病，如缺血性中风、脓毒症引起的心肌损伤、血管再狭窄和动脉粥样硬化病变。尽管该汤剂已被公认为具有治疗动脉粥样硬化的潜力，但受补阳还五汤影响的具体分子靶点和机制途径仍有待充分阐明。

本研究旨在阐明补阳还五汤对动脉粥样硬化进展的影响，主要侧重于确定其新分子靶点IFITM1在调节VSMC衍生泡沫细胞形成中的作用。我们的研究结果有望提供新的见解，支持补充治疗方法的发展，加强动脉粥样硬化的临床管理。

【结果部分】

1.补阳还五汤（BYHWD）可缓解ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠的动脉粥样硬化病变。

2.阐明补阳还五汤（BYHWD）药理作用机制的转录组学分析。

3.干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）在体外可促进血管平滑肌细胞（VSMCs）形成泡沫细胞。

4.干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）可调控血管平滑肌细胞（VSMCs）起泡过程中 AMPK / PPARγ /ABCA1信号通路。

5.干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）的缺失可改善斑块形成和脂质沉积。

6.补阳还五汤（BYHWD）通过AMPK/PPARγ/ABCA1信号通路抑制动脉粥样硬化的进展。

7.干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）过表达会消除补阳还五汤（BYHWD）对动脉粥样硬化的抑制作用。

8.补阳还五汤（BYHWD）的质量控制。

9.黄芪苷IV与干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）配对的分子对接及动力学模拟。

10.黄芪苷IV通过靶向干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1），抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）产生泡沫。

【结论与讨论】

总体而言，本研究首次证实 BYHWD 能够缓解脂质积聚引起的动脉粥样硬化及 VSMC 源性泡沫细胞的生成。这一作用是通过调节下游 AMPK / PPARγ /ABCA1通路来下调IFITM1表达所介导的。作为 BYHWD 的主要生物活性成分，黄芪苷IV与IFITM1存在显著相互作用。我们的研究结果阐明了 BYHWD 抗动脉粥样硬化作用的分子机制，并表明IFITM1是干预动脉粥样硬化的有效靶点。目前他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶来降低LDL-C水平，而 BYHWD 则通过调控IFITM1/ AMPK / PPARγ /ABCA1轴发挥抗动脉粥样硬化作用，促进胆固醇外流并抑制 VSMC 来源的泡沫细胞形成。这种作用机制的差异表明 BYHWD 可能具有协同效应或他汀类药物联用时可产生协同疗效，尤其适用于存在残余炎症风险或对他汀不耐受的患者。作为一种传统中药方剂， BYHWD 含有多种生物活性成分，能够同时作用于炎症、氧化应激及脂质代谢。这种多效性作用比单一靶点药物更能全面应对动脉粥样硬化的多因素特征，凸显了 BYHWD 作为动脉粥样硬化辅助治疗方案的广阔临床应用前景。

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