上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肝细胞癌（HCC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，且对现有免疫治疗获益有限。肝细胞癌的一个显著特征是代谢重编程，尤其是有氧糖酵解，这有助于肿瘤生长并塑造免疫微环境；然而，糖酵解代谢促进免疫逃逸的分子机制仍不明确。
乳酸化（Lactylation）是一种新近发现的由乳酸衍生的蛋白质翻译后修饰，已成为癌症生物学中的关键调控机制。通过调节基因表达和蛋白质稳定性，乳酸化对炎症、代谢和免疫信号通路具有广泛影响。尽管已有研究表明 p300/CBP 介导的组蛋白乳酸化修饰在表观遗传水平上促进肝细胞癌（HCC）进展，但非组蛋白乳酸化修饰的相关酶及其功能意义仍在很大程度上未被探索。
2026 年 6 月 30 日，南京医科大学第一附属医院吕凌教授、北京协和医院赵海涛教授、南京医科大学第一附属医院倪鸣教授、南京医科大学第一附属医院王皓教授作为共同通讯作者（王一鸣、李番、李炯源、黄天宁、黄田为论文共同第一作者），在CellMetabolism期刊发表了题为：AARS1 promotes tumor progression and immune evasion via ATF6 lactylation-mediated tryptophan metabolism in hepatocellular carcinoma 的研究论文。
该研究表明，AARS1通过乳酸化修饰ATF6介导的色氨酸代谢，促进肝细胞癌的肿瘤进展和免疫逃逸，通过 β-丙氨酸抑制 AARS1，可增强 PD-1/PD-L1 阻断的疗效，为肝细胞癌的临床免疫治疗提供了新思路。
丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）传统上因其通过装载 tRNAAla 参与蛋白质翻译的典型功能而被研究，但最近被发现还具有蛋白乳酸化转移酶的功能。尽管已有这一进展，AARS1 在肝细胞癌（HCC）中的作用仍不明确。通过整合转录组分析与糖酵解相关筛选，研究团队发现 AARS1 是连接肝细胞癌中代谢重编程与免疫调节的关键调控因子。虽然已有报道指出 AARS1 可通过 YAP 信号通路促进胃癌进展，但其在肝细胞癌中的乳酸化底物及其在代谢调控和免疫重塑中的作用仍有待阐明。
糖酵解和蛋白质乳酸化修饰均能促进肝细胞癌（HCC）的发展，但两者之间的机制相互作用仍不清楚。
通过基于糖酵解活性的单细胞与空间转录组学整合分析，研究团队鉴定出丙氨酸-tRNA合成酶1（AARS1）是肝细胞癌（HCC）中关键的代谢-免疫调控因子。
在临床上，AARS1 在肿瘤中表达上调，与通过 18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）测得的糖酵解通量升高、预后不良以及免疫治疗耐药相关。在小鼠模型中，特异性敲除肝细胞中的 AARS1，可抑制肿瘤生长，并减少调节性 T 细胞（Treg）的数量。
从机制上讲，AARS1 催化 ATF6 第 424 位赖氨酸位点的乳酸化修饰，拮抗该位点的泛素化，防止其降解，并导致 TDO2 的转录激活，进而激活色氨酸代谢，促进其代谢产物犬尿氨酸的生成，并支持调节性 T 细胞的分化和功能。犬尿氨酸-AHR 信号通路可驱动调节性 T 细胞（Treg）分泌 eNAMPT（细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶，这是一种催化 NAD+生物合成的关键限速酶），从而增强肿瘤细胞的糖酵解和乳酸生成，进而强化一个维持 AARS1 催化 ATF6 乳酸化修饰的反馈环路。最后，研究团队证实，β-丙氨酸通过药理学抑制 AARS1，可使肿瘤对 PD-1/PD-L1 阻断更敏感。
该研究的核心发现：
AARS1 作为乳酸转移酶发挥作用，促进肝细胞癌的进展并介导免疫逃逸；
AARS1 通过重编程色氨酸代谢来促进调节性 T 细胞的分化和功能；
Treg 来源的 eNAMPT 通过反馈环路维持 AARS1 介导的乳酸化；
β-丙氨酸通过抑制 AARS1 使肝细胞癌对 PD-1/PD-L1 阻断更敏感。
2024 年 4 月，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在Cell期刊发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究论文。
该研究发现，AARS1是一种乳酸感知蛋白和乳酸转移酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现表明，AARS1 通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤发生。
2024 年 9 月，浙江大学张龙团队在Nature期刊发表了题为：AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases 的研究论文。
该研究发现，AARS1和AARS2能够感知乳酸积累，并作为乳酸转移酶，通过乳酸化修饰 cGAS，抑制其免疫监视能力，从而阐明了乳酸堆积导致疾病重症的机制。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00229-9
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