Nat Commun | 无创止痛新突破！李相尧/郑海荣/邱维宝合作揭示TRPC4/TRPC5 介导压后皮层经颅超声镇痛的机制

在日常生活中，各类慢性疼痛始终是难以根治的健康难题。长期伏案久坐引发的持续性腰背酸痛、糖尿病周围神经病变带来的肢体麻木刺痛、带状疱疹愈合后遗留的皮肤灼烧样痛感…..长期折磨着大量人群。传统药物疗效有限且副作用大，针灸等有创治疗存在感染风险。

经颅聚焦超声（tFUS）作为无创精准的新方案，可靶向深部脑区调控痛觉，但长久以来，学界始终未能厘清超声作用于大脑神经元、实现镇痛效果的核心分子机制，极大限制了该技术的参数优化与临床转化。

2026年6月30日，浙江大学医学院附属第四医院李相尧教授团队，联合中国科学院深圳先进技术研究院郑海荣研究员、邱维宝研究员团队，在《Nature Communications》上发表研究“TRPC4/TRPC5 are critical for neuronal modulation by transcranial focused ultrasound in retrosplenial cortex in male mice”。

该研究证实，经颅聚焦超声作用于大脑压后皮层（RSC）时，可通过激活 TRPC4/TRPC5 离子通道复合物抑制神经元放电，进而提升机械痛与热痛阈值、缓解神经病理性疼痛；同时明确 Egr1 是超声响应神经元的敏感标记，完整阐明了超声神经调控镇痛的核心分子机制。

经颅聚焦超声靶向压后皮层可安全缓解疼痛

压后皮层（RSC）：大脑中整合躯体感觉与疼痛情绪认知的区域，是疼痛调控的关键节点。

经颅聚焦超声（tFUS）：通过颅外向大脑特定区域发射聚焦超声波，实现无创神经调控。

研究人员使用头戴式超声刺激系统，对小鼠压后皮层施加脉冲超声。

结果显示，3秒间隔的超声参数效果最优，机械痛阈值升高可维持1小时，热痛阈值升高可持续6小时以上。在腓总神经结扎的神经病理性疼痛模型中，超声同样能显著提升痛阈。因此，对大脑特定区域施加低强度超声，就能直接降低疼痛敏感度。

安全性验证显示，刺激区域升温不到 1℃，远低于热激活阈值，不会造成脑组织损伤；结合高架十字迷宫实验、旷场实验、新物体识别实验、加速转棒实验、步态分析多项行为学试验方法评估动物综合状态，证实该超声刺激方案不会改变小鼠的焦虑水平、学习记忆能力与肢体运动功能，干预手段具备良好生物安全性。

因此，经颅聚焦超声靶向RSC可安全、长效缓解机械痛和热痛，热痛缓解可持续6小时以上。

Egr1 阳性神经元是超声镇痛的关键神经元

为定位超声的作用细胞，研究团队结合实时荧光定量 PCR与免疫荧光染色，对比超声刺激后即刻早期基因的表达差异。

结果发现，早期生长反应因子 1（Egr1）比常用标记 c-Fos 更敏感、持续时间更长，是超声响应神经元的可靠标记；且被超声激活的 Egr1 阳性细胞中，约 70% 为谷氨酸能神经元。研究进一步利用TRAP 活性依赖神经元标记技术，特异性抑制这批超声激活的 Egr1 神经元，结果显示，当这批细胞被抑制后，超声的镇痛效果完全消失。

因此，超声通过激活RSC中约70%为谷氨酸能神经元的Egr1阳性细胞群实现镇痛。

TRPC4/TRPC5 复合物是超声调控的核心分子靶点

TRPC4/TRPC5：瞬时受体电位通道C亚家族4/5，机械敏感离子通道，可将机械力（超声波）转化为细胞内钙信号。

研究人员对分选后的Egr1阳性细胞开展转录组测序，结合生物信息学分析筛选出关键候选基因——瞬时受体电位通道TRPC4。

后续验证发现，无论是用药物ML204抑制TRPC4，还是在谷氨酸能神经元中敲低TRPC4，都能完全阻断超声的镇痛效果。由于 TRPC5 与 TRPC4 高度同源，团队进一步证实 TRPC5 同样不可或缺。TRPC4和TRPC5在压后皮层神经元中形成稳定的异源蛋白复合物，共同响应超声刺激、介导钙离子内流。共表达时，超声诱发的钙信号最强。

因此，TRPC4 和 TRPC5 以复合物形式发挥作用，才能最有效地将超声的机械信号转化为细胞内的钙信号与电活动变化。

全文总结

这项研究证实压后皮层是经颅聚焦超声镇痛的有效靶点，鉴定出TRPC4/TRPC5 异源通道复合物是超声神经调控的核心分子介质，同时确立了Egr1作为超声响应神经元标记的优势，为超声神经调控的机制研究与临床转化提供了关键依据。

小编寄语：

这项研究为长期被慢性疼痛困扰、担心吃药有副作用、害怕有创治疗的朋友们提供了新的希望。

该研究验证了压后皮层作为超声镇痛靶点的有效性与安全性，为慢性神经病理性疼痛的无创治疗提供了新的脑区选择；TRPC4/TRPC5 靶点的发现，既为优化超声参数、提升镇痛效率提供了分子依据，也为后续开发靶向该通道的镇痛药物与联合疗法提供了方向，有望推动无创神经调控技术向临床转化。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-74779-2

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