NSR：用于光动力治疗的四苯乙烯-卟啉异面分子笼的设计与合成

光动力治疗（PDT）是一类依赖光敏剂在光照下产生活性氧（ROS）以杀伤肿瘤的治疗手段，而开发高效光敏剂始终面临常用发色团在水相聚集状态下易聚集导致猝灭（ACQ）效应，荧光与光敏活性显著下降的难题。卟啉及其衍生物是重要的天然发色团，具有可见−近红外发射、优良的捕光能力、氧化还原性质与光化学稳定性，被广泛用于光电材料、光催化与PDT；但其平面π共轭骨架易通过分子间π-π相互作用发生堆积，从而在水溶液中引发ACQ。与之相反，四苯乙烯（TPE）等聚集诱导发光（AIE）发色团在聚集态下反而发光增强。将ACQ与AIE两类发色团通过共价键整合，是克服ACQ、构筑高性能多发色团荧光体系的有效策略。

尽管卟啉与TPE此前已分别被用于构筑同面分子笼，但将两种模块整合到同一笼结构中却尚无成功报道，因为两者尺寸不匹配会在多位点环化时产生较大分子张力，导致产率低、分离纯化困难。在本文中，作者设计并合成了一种四苯乙烯−卟啉异面分子笼（1•8Cl⁻），将具有AIE特性的TPE与光敏性优异但易ACQ的卟啉共价连接。作者采用两步反应合成该异面笼（图1.a），作者先以化合物2与过量1,4−双(溴甲基)苯在乙腈中90 ℃反应3天，得到卟啉基中间体3•4PF6⁻；此时卟啉面尺寸小于四吡啶TPE（4），张力较小，二者等摩尔在乙腈中110 ℃反应即可成笼，得1•8PF6⁻，再经离子交换得到水溶性的1•8Cl⁻。单晶X射线衍射（图1.b-f）分析表明卟啉面中吡啶鎓环与卟啉平面形成的二面角约46.1°–52.8°，呈非共面构象。晶体结构中笼呈外消旋状态，包含基于TPE的右旋(P)和左旋(M)旋转构象。TPE与卟啉单元交替堆叠，破坏了卟啉常见的自聚集，并经C−H-π与π-π等弱作用稳定，对亚二甲苯环间π-π约3.5 Å，沿a轴形成具有本征纳米管的3D框架，从空间位阻上有效阻止卟啉环间堆积，有望消除ACQ。

图1.（a）1•8Cl⁻的合成路线及S2•4Cl⁻、S3•4Cl⁻的化学结构；1•8Cl⁻的X射线单晶结构：（b）对角视图；（c）侧视图；（d）沿c轴；(e)沿b轴的堆积；（f）沿a轴观察的三维框架透视图。

得益于同一笼内存在TPE与卟啉两个发色团及其面对面邻近构型，作者探究了该体系的光物理性质。水中1•8Cl⁻的吸收谱在428 nm处呈现卟啉特征的Soret带，并在500–700 nm出现四个较弱的Q带，这些特征均属于卟啉单元，在约300–450 nm附近观察到一个宽吸收带，该特征归属于TPE单元。，表明基态下两发色团的吸收基本为简单叠加、互不干扰。然而在激发态下出现了分子内能量转移（EnT）：1•8Cl⁻在667 nm与720 nm处发射来自卟啉，而TPE仅在542 nm有弱而宽的发射并与卟啉Q带吸收重叠，说明存在由TPE向卟啉的分子内荧光共振能量转移（FRET）。时间分辨发射光谱（图2.b）显示，在约159.3 ps内TPE发射衰减而卟啉发射增强，证实了EnT过程；而S2•4Cl⁻与S3•4Cl⁻的非共价混合体系仅呈两者光谱简单叠加、无EnT，说明高效EnT只发生在笼结构内。笼中TPE荧光寿命由单体的2.08 ns延长至4.3 ns，卟啉寿命则由单体的5.48 ns缩短至3.78 ns。飞秒瞬态吸收光谱（fs-TA）和纳秒瞬态吸收光谱（ns-TA）（图2.d-f）进一步揭示了激发态行为，400 nm激发下，1•8Cl⁻与S2•4Cl⁻在约630 nm出现TPE单线态激发态吸收（ESA），而S3•4Cl⁻在约500、550、610 nm出现持久存在的信号，为系间窜越（ISC）形成的卟啉三线态。在早期时间窗口，TPE单线态ESA快速衰减、同时卟啉ESA出现；ns−TA表明1•8Cl⁻中卟啉三线态寿命较S3•4Cl⁻延长约1.3倍。在530 nm下选择性激发卟啉时，1•8Cl⁻荧光显著下降，fs−TA在500 nm与650 nm出现卟啉阴离子自由基因电荷分离而产生的特征峰，证明发生了由TPE向卟啉的快速电子转移（ET）。循环伏安（CV）显示S2•4Cl⁻首次还原电位较S3•4Cl⁻更负，其LUMO更高，使光诱导ET在热力学上有利，分子笼内的EnT与ET共同促进了三线态的生成。

综上所述，作者设计并合成了一种四苯基乙烯−卟啉异面分子笼（1•8Cl⁻），成功将卟啉的ACQ行为转化为有益的AIE特性。笼独特的TPE−卟啉面对面构型促进了高效的分子内能量转移与电子转移，并降低了单线态和三线态的能隙ΔEST，最终形成长寿命三线态、增强ROS的生成。同时，笼的疏水空腔可在水中识别NADH并形成1:2主客体复合物，经O2•⁻促进NADH氧化为NAD⁺，破坏癌细胞内的氧化还原平衡。结合ROS生成与NADH氧化还原失衡的双重作用，该分子笼在缺氧肿瘤微环境中仍能实现有效的光动力治疗。这一工作将分子笼结构与光敏剂功能相结合，为面向缺氧肿瘤的光催化协同光动力治疗提供了新的分子设计思路。

文献详情

Title:Design and synthesis of a tetraphenylethene-porphyrin hetero-faced molecular cage for photodynamic therapy

Authors:Jiaxi Fan, Zhuoxia Li, Lin Cheng*, Zhaolong Wang, Zhihui Guo, Pingxia Wang, Didi Chen, Jiao Zhu, Yuting Wang, Jun Li, Xianglong Duan*, Min Li*, Liping Cao*

To be cited as: Natl. Sci. Rev.,2026,13, 241.

DOI:10.1093/nsr/nwag241

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