上海
孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder,ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其核心临床特征为社交障碍与重复刻板行为。目前研究普遍认为，ASD的发病涉及遗传与环境因素的复杂交互。近年来，大规模外显子组测序及全基因组关联分析已将混合谱系白血病5（Mixed lineage leukemia 5,MLL5）基因鉴定为ASD相关风险基因，临床报道亦显示携带MLL5杂合突变的个体呈现ASD样症状。然而，MLL5在ASD发病中的具体致病机制尚不明确，且Mll5单倍剂量不足小鼠能否稳定再现ASD核心行为表型，实验证据仍十分有限。
2026年6月18日，北京大学魏雅槟副研究员、刘佳佳副研究员、时杰教授团队合作，在Nature Communications发表题为Mll5 haploinsufficiency attenuates microglial phagocytosis through dysregulated TREM2-SGK3-GSK3β signaling and recapitulates ASD-like behaviors in mice的研究论文。该研究揭示了表观遗传调控因子Mll5通过TREM2-SGK3-GSK3β信号通路调控小胶质细胞的吞噬功能，进而参与ASD的发生发展。
作者首先通过一系列行为学实验对Mll5单倍剂量不足（Mll5+/-）小鼠进行表型评估，发现其表现出典型的ASD样核心症状，包括超声发声异常、社交障碍、刻板行为增多及抑郁样行为等。为进一步解析其神经基础，研究从细胞与分子层面展开系统分析。免疫荧光染色结果显示，Mll5+/-小鼠在幼年及成年阶段，海马齿状回（Dentate gyrus, DG）区小胶质细胞呈现显著的分支化形态异常，且吞噬功能相关分子CD68表达水平明显降低，提示其吞噬能力受损。流式细胞术分析进一步发现，幼年Mll5+/-小鼠海马小胶质细胞中活化标志物CD40表达呈下降趋势；而qPCR及ELISA检测均未观察到显著炎症反应，提示该功能异常并非由炎症驱动。高尔基染色显示，Mll5+/-小鼠海马DG区神经元树突棘密度显著增加；免疫荧光及Western blot结果进一步证实，兴奋性突触相关蛋白表达上调，提示存在明显的突触发育异常。
为明确Mll5直接作用的细胞类型，作者利用体外培养体系进行验证。结果显示，Mll5单倍剂量不足虽未显著影响神经元的基础发育，但明显损害小胶质细胞的吞噬能力。在ASD患者来源的诱导多能干细胞分化的小胶质细胞中，同样观察到MLL5 mRNA表达下降及吞噬功能减弱。为揭示其分子通路，本研究通过流式分选获取海马CD11b+CD45low小胶质细胞进行RNA测序，发现Sgk3基因表达下调最为显著。后续ChIP-qPCR等实验证实，MLL5作为表观遗传调控因子，通过TREM2-SGK3-GSK3β信号通路调控小胶质细胞吞噬功能，且该过程与细胞糖代谢紊乱密切相关。
最后，作者应用GSK3β抑制剂氯化锂对Mll5+/-小鼠进行干预，结果显示小胶质细胞吞噬功能、突触发育及神经元兴奋性异常均得到显著改善，部分ASD样行为亦获得缓解，进一步验证了该信号通路在表型发生中的关键作用。
综上所述，本研究揭示了Mll5单倍剂量不足通过损害小胶质细胞功能而驱动ASD样表型的致病机制；在分子层面，阐明了TREM2-SGK3-GSK3β信号通路的核心介导作用及其与细胞代谢紊乱的关联；并通过药理学干预实验证实，靶向该通路可有效改善相关细胞与行为缺陷。本研究不仅为理解ASD发病机制提供了新的实验依据，也为后续治疗策略的开发提供了潜在分子靶点。
北京大学中国药物依赖性研究所高书敏博士为本文第一作者。北京大学中国药物依赖性研究所魏雅槟副研究员、北京大学护理学院刘佳佳副研究员、北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71922-x
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