王伊龙教授：从无人敢闯的溶栓禁区到登顶Lancet，中国 TAPIS 研究打破溶栓后24h“禁区”，交出急性缺血性卒中早期抗栓 “中国循证答案”

闭塞血管的早期再通可显著改善急性缺血性卒中患者的临床预后。静脉溶栓作为目前指南广泛推荐的标准再灌注治疗，适用于符合指征的急性缺血性卒中患者。然而，在静脉溶栓基础上早期联合抗血小板治疗的循证医学证据尚不充分。

近期，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队在医学顶级期刊The Lancet上发表了一项题为“Ticagrelor with aspirin dual antiplatelet therapy combined with intravenous thrombolysis in patients with ischaemic stroke in China (TAPIS): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial”的研究，旨在评估发病6小时内启动口服替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）作为静脉溶栓辅助疗法的有效性和安全性。

梅斯医学特邀TAPIS研究的主要研究者（PI）王伊龙教授，围绕研究设计背后的核心理念及临床意义进行深入解读，以帮助中国临床医生更全面地理解这一重磅研究的学术价值。

梅斯医学：王教授您好，首先祝贺您团队在《柳叶刀》发表TAPIS研究。我们知道静脉溶栓后早期加用抗血小板治疗一直存在“缺血获益”与“出血风险”的博弈，请问您和团队在决定开展TAPIS研究前，观察到了哪些未被满足的临床需求和关键科学问题？

王伊龙教授：急性期大部分患者其实没有机会接受支架取栓，很多病人仍以溶栓作为一线治疗方案。但在急性静脉溶栓后，到底要不要早期快速启动抗血小板治疗？这是大家一直没有突破的禁区，是一个重要的未满足的临床科学需求。

从理论上讲，快速启动抗血小板治疗可以降低溶栓后再闭塞和微循环无效再通的风险，减少微血栓形成，也有助于降低早期内皮广泛损伤基础上的再复发风险。但反过来，既往很多临床研究证据显示，溶栓联合即刻抗血小板治疗存在出血风险，尤其是症状性颅内出血的风险。过去我们做过一些尝试，比如溶栓后快速静脉启动阿司匹林，但因出血风险增高而提前终止；还有一些抗凝方案也增加了出血和死亡风险。因此，指南仍然推荐静脉溶栓后延迟至24小时、影像排除出血后再启动抗血小板治疗。

这种延迟启动的推荐，可能错失了再通后微血栓形成风险最高的“黄金窗口期”。我们的核心科学问题就是：溶栓后到底什么样的人群、在什么时机、采用什么抗血小板策略，才能在安全可控的前提下带来净获益。这正是我们立项时最重要的原则。

梅斯医学：既往类似研究，曾因出血风险增加而受挫，TAPIS研究在试验设计上做了哪些关键的优化或调整，从而成功在发病6小时内安全启动双抗治疗，并取得了症状性颅内出血发生率无显著差异的安全性结果？

王伊龙教授：任何一个临床试验都没有绝对的“完美”，我们常说“老鼠偷油”——既要偷到油，又不能被老鼠夹夹住。在静脉溶栓后，寻找“just right”（刚刚好）的人群，其研究设计非常关键。

卒中是一个异质性很强的复杂综合征，每个患者的病理生理情况都不一样，但临床试验又要求标准化样本和普遍规律。基于此，我们在病人选择、时机、药物和治疗时长上做了精心设计：

• 第一，我们希望能找到“不轻不重”的病人。太重容易出血，太轻则有“天花板效应”，没有太多获益空间，因为本身神经功能残疾就很轻。所以我们选择纳入NIHSS评分4～10分的中度患者。

• 第二，排除明确高出血风险的人群。如严重高血压、凝血异常、应激性血糖增高，以及早期已出现大面积梗死征象的病人。

• 第三，给药时机上，我们要求在卒中发病 6 小时内启动。给药时长不能太长，采用短程疗法，仅在前7天内给药，覆盖早期微血栓和再复发风险较高的不稳定时期。

• 第四，药物选择上，我们选择了替格瑞洛。它起效非常快，且不受CYP2C19基因多态性影响，绕开了基因变异导致的氯吡格雷抵抗，具有更强的抗血小板作用。

这几个方面综合起来，我们希望尽可能降低出血风险，同时最大程度实现患者获益。

梅斯医学：研究结果显示，早期DAPT组90天良好功能预后（mRS 0-1）的比例显著提高了6.7%。在您看来，这一绝对获益在当前的急性缺血性卒中再灌注治疗体系中，具有怎样的临床转化价值和里程碑意义？

王伊龙教授：我们给药是一个相对低成本的短程双抗方案，没有花费太多经济投入，却能获得额外的6.7%绝对获益，这是非常令人鼓舞的。换算下来，每治疗15个人，就能额外使1个人获得良好功能预后，具有很好的临床实践价值。

我认为TAPIS研究最重要的意义在于首次证实了口服双联抗血小板方案可以安全地在静脉溶栓后 24 小时内启动，突破了既往口服抗血小板治疗在溶栓后 24 小时内的应用 “禁区”。我们能够在优化抗血小板药物选择和启动时机、更安全的前提下，突破这一禁区，改善预后。对于以往指南中 “等待 24 小时再启动抗血小板” 这一基于既往证据形成的保守通用推荐，我们为特定中度卒中人群提供了高质量的随机对照试验循证证据，同时也开启了溶栓后抗血小板无缝衔接的新策略，尤其适合不具备血管内取栓条件的二级或基层医院，具有潜在的推广价值。

梅斯医学：TAPIS 研究为溶栓早期双抗治疗奠定了基础，但仍有哪些问题尚未解决？您和团队接下来有哪些相关的研究计划？

王伊龙教授：取得阳性结果固然好，但并不意味着所有指南都能因此改变。我们仍是一个相对较窄的目标人群。未来有几个方向值得思考：

• 第一，我们的病人还是偏轻的。即便我们选了4～10分，中位NIHSS只有5分。对于更严重的患者，以及具有更精准病理生理亚型的群体（如大血管慢性狭窄、大血管闭塞或溶栓后需桥接取栓者），该策略是否同样有效，仍然存疑。

• 第二，双抗时长是否还有更短的选择？更短的疗程是否同样有效？我们目前不得而知。

• 第三，除了替格瑞洛这类抗血小板药物，还有更多新型抗栓策略值得探索：既包括新一代抗血小板药物，也包括 Ⅺ 因子、Ⅹ 因子抑制剂等新型口服抗凝药物，这类小分子药物起效更快，血栓防治覆盖的靶点也更广泛。

• 第四，溶栓后的下游微血栓、微血栓相关炎症、再灌注损伤导致无效再通等潜在机制，都值得深入探索。未来溶栓后可以桥接各种新策略，以再次避免再通后无效再通或增强溶栓效果，这些都是很重要的课题。

梅斯医学：从您的视角看，TAPIS研究对于中国原创临床研究走向国际顶刊，意味着什么？

王伊龙教授：过去，我们的数据常因不具有国际推广性而被诟病。但这次我们得到了《柳叶刀》述评和审稿人的反馈，也在国际大会上报告过，国际同行认为中国的数据不再是“local”数据了。

TAPIS研究针对的是卒中这类异质性很强的复杂慢病，我们精准地找到了生物学上合理的目标人群，采用了适合的新策略。其实药物本身没有绝对的好坏，就像“三月茵陈四月蒿”——只要把合适的策略、合适的时机、合适的病人用好，就有可能在国际指南、在别人曾失败的领域取得新的突破。我认为，这是中国学者在国际舞台上提供“中国答案”的一个经典案例。