Nat Cell Biol | ERO1α通过调控内质网-线粒体接触而提高胶质母细胞瘤代谢可塑性

撰文 | 阿童木

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最具侵袭性的脑肿瘤之一。尽管手术、放疗、替莫唑胺化疗以及多种新疗法不断发展，患者总体预后仍然有限，5年生存率仅约5%—10%【1】。治疗困难的重要原因在于GBM高度异质：同一肿瘤内既存在具有自我更新和治疗抵抗能力的胶质瘤干细胞（GSCs），也存在表型更分化但仍参与肿瘤生长和侵袭的后代细胞。与此同时，脑内血供、氧张力、营养物质和药物递送并不均一，使GBM细胞长期处在动态变化的应激微环境中【2】。

这种复杂生态也意味着，GBM并不依赖单一代谢模式。经典Warburg效应认为癌细胞即使在有氧条件下也倾向于将葡萄糖转化为乳酸，但GBM的葡萄糖利用和能量来源存在显著差异，提示其代谢依赖具有明显可塑性【3】。因此，理解GBM如何获得代谢可塑性，是寻找其治疗脆弱点的重要方向。

内质网与线粒体之间的线粒体相关膜（mitochondria-associated membranes，MAMs）为这一问题提供了切入点。MAMs并非简单的细胞器贴近结构，而是内质网与线粒体进行物质和信号交换的平台，参与钙离子转运、磷脂合成、氧化还原稳态、线粒体动力学和能量代谢调控【4】。当细胞遭遇营养缺乏或蛋白质折叠压力时，内质网应激和未折叠蛋白反应被激活，并可改变MAMs结构和功能。由此，MAMs可能成为连接肿瘤应激适应与代谢重编程的重要节点。

2026年6月12日，里昂第一大学Erika Cosset实验室等在Nature Cell Biology杂志发表了题为ERO1a fosters glioblastoma aggressiveness and metabolic flexibility by regulating mitochondria-associated membrane dynamics的研究文章。该研究发现氧化还原酶ERO1α是GBM中重要的MAM蛋白，并在间充质型GBM中富集，其表达升高与患者较差生存相关。功能上，ERO1α维持MAM结构、ER向线粒体的钙转运以及线粒体氧化磷酸化，从而支持肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和营养压力适应，抑制ERO1α可在多种模型中延缓肿瘤进展。

作者首先从不同亚型的患者来源GBM细胞中分离MAMs并进行蛋白质组学分析，发现ERO1α位于经典MAM蛋白网络中。进一步结合药物筛选、公共数据库和患者样本分析，作者发现ERO1α在间充质型GBM中表达更高，并且高表达与患者较差生存相关。由于间充质型GBM通常与更强的应激适应和侵袭性有关，这一结果提示ERO1α可能是间充质型GBM中MAM网络的关键调控因子。

随后，作者通过药理学抑制和遗传学敲低验证了ERO1α的功能。结果显示，间充质型GBM细胞对葡萄糖剥夺和ERO1α抑制剂EN460更为敏感，表现为细胞活力、增殖和迁移能力下降，并伴随凋亡增加。低葡萄糖压力可激活内质网应激相关通路，而抑制ERO1α会削弱细胞对这种代谢压力的适应，并改变MAM蛋白组成和ERO1α氧化状态。这些结果说明，ERO1α并非只是一个表达相关标志物，而是参与维持GBM细胞侵袭性和压力适应的功能因子。

为了进一步解释这一现象，作者分析了内质网与线粒体之间的接触结构。免疫荧光和原位邻近连接实验显示，EN460处理后，内质网与线粒体的接触长度减少、距离增加，尤其是有利于Ca²⁺传递的短距离接触减少。利用Fate-1间隔蛋白人为拉开MAM距离，也可显著降低GBM细胞活力。由此可见，ERO1α有助于维持MAM结构完整性，而破坏内质网-线粒体接触本身就足以削弱肿瘤细胞存活。

MAMs的重要功能之一是介导内质网到线粒体的Ca²⁺传递。研究发现，EN460处理减少了内质网向线粒体的Ca²⁺转运，并使内质网钙储备增加；相反，葡萄糖剥夺增强MAM相互作用和Ca²⁺转运。由于线粒体Ca²⁺摄取可促进TCA循环和氧化磷酸化，作者进一步检测细胞能量代谢。结果显示，抑制或敲低ERO1α，或通过Fate-1干扰MAM距离，均会降低GBM细胞线粒体呼吸和糖酵解水平。代谢组学和13C-葡萄糖示踪进一步显示，ERO1α抑制后TCA循环中间产物和糖酵解相关代谢物流量下降，说明ERO1α通过维持MAM功能促进GBM细胞的氧化磷酸化和糖酵解，是支撑肿瘤细胞能量代谢的重要调控因子。

作者还将分析扩展至胶质瘤干细胞。结果显示，ERO1α同样存在于GSCs的MAM网络中，并在间充质型GSCs中富集。抑制ERO1α可降低GSCs细胞活力和三维侵袭能力，并改变内质网-线粒体距离和氧化磷酸化状态。因此，ERO1α-MAM轴不仅作用于分化状态的GBM细胞，也参与维持胶质瘤干细胞的恶性行为。GSCs与GDCs在应对代谢应激和ERO1α抑制时存在差异性响应模式，且这种响应与MAM介导的钙离子转运密切相关。

机制上，作者进一步分析了ERO1α的关键活性位点。ERO1α通过调节性半胱氨酸位点C94-C99和催化性半胱氨酸位点C394-C397参与氧化还原反应，同时S143和S145位点存在磷酸化调控。突变这些活性或磷酸化位点后，ERO1α不能有效恢复敲低后的表型，细胞活力、MAM接触、Ca²⁺转运、线粒体呼吸和糖酵解均受到影响。这说明ERO1α的氧化还原活性和磷酸化调控对于维持MAM结构与功能十分重要。

最后，作者在脑类器官、斑马鱼异种移植和小鼠颅内肿瘤模型中评估了靶向ERO1α-MAM轴的作用。无论是抑制ERO1α、诱导性沉默ERO1α，还是通过Fate-1干扰MAM接触，均可减少肿瘤细胞侵袭或延缓肿瘤进展，并在小鼠模型中延长荷瘤动物生存。这些结果表明在不同模型中系统性抑制ERO1α可延缓体内GBM进展，确立了ERO1α阻断是GBM治疗的潜在有效策略。

总体而言，该研究将内质网氧化还原调控、MAM结构、钙信号和肿瘤代谢可塑性联系在一起，提出ERO1α-MAM轴是GBM，尤其是间充质型GBM在代谢压力下维持细胞器通讯和能量代谢的重要依赖因素。对于高度异质、难以治疗的GBM来说，这一发现为从细胞器互作和代谢适应角度理解肿瘤进展提供了新的框架，也为后续开发更具选择性的干预策略提供了依据。

https://doi.org/10.1038/s41556-026-01980-2

制版人： 十一

参考文献

1. Louis, D. N. et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary.Neuro. Oncol.23, 1231–1251 (2021).

2. Brennan, C. W. et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma.Cell155, 462–477 (2013).

3. Pelicano, H., Martin, D. S., Xu, R. H. & Huang, P. Glycolysis inhibition for anticancer treatment.Oncogene25, 4633–4646 (2006).

4. Csordas, G. et al. Structural and functional features and significance of the physical linkage between ER and mitochondria.J. Cell Biol.174, 915–921 (2006).

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