PD-1之后，CD28卷土重来

来源：市场资讯

在癌症免疫治疗的战场上，PD-1/PD-L1免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已重塑临床格局，但耐药性问题仍是下一座亟待攻克的大山。

越来越多研究发现，仅解除T细胞抑制并不足以持续激活抗肿瘤免疫。T细胞要真正发挥杀伤作用，还需要第二个信号——共刺激信号，从最初发现的CD28到后来的4-1BB，OX40，ICOS等，已经发现了很多的种类，其中CD28是经典的共刺激分子之一。

01

CD28的双重身份

长期以来，CD28被视为是激活T细胞抗肿瘤免疫的“油门”。然而，近年来研究发现，当CD28在癌细胞中异常表达时，却扮演了一个截然相反的的角色——部分肿瘤细胞本身也能够异常表达CD28，并借助这一分子建立新的免疫逃逸机制。

南开大学曹雪涛院士团队此前发现肿瘤细胞可异常表达CD28，其通过作为一种非经典的RNA结合蛋白，稳定PD-L1（由CD274基因编码）的mRNA，促进免疫逃逸，这种独特的生物学机制使得肿瘤内源性CD28成为癌症免疫治疗中一个极具潜力但结构复杂的靶点。[1]

然而，鉴于CD28对T细胞活化具有不可或缺的共刺激作用，如何在不损害T细胞正常功能的前提下，精准抑制癌细胞中内的CD28，仍为一个巨大的难题。

6月9日，该团队在Advanced Science发表了一篇题为“Tumor-Specific Delivery of CD28 siRNA via Lyso-PC C-16 Modified Lipid Nanoparticles Overcomes Anti-PD-1 Resistance by Remodeling Tumor Microenvironment”研究论文，巧妙地解决了这一难题。研究团队没有选择复杂的抗体偶联或基因修饰，转而利用癌细胞自身贪婪的脂质代谢特性，设计了一种“智能”纳米递送平台——LPC-LNP。[2]

脂质纳米颗粒（LNP）作为核酸药物的核心递送载体，在精准治疗中发挥着关键作用。此研究团队设计的该纳米药物递送平LPC-LNP，具有肿瘤细胞特异性，能利用肿瘤细胞高表达的摄取机制实现精准靶向，在高效递送核酸药物的同时，严格避免对T细胞的误伤，非常具有转化前景。

研究首创16:0LPC修饰LNP，依托肿瘤LPCAT代谢实现癌细胞专属核酸递送，评估了新开发的靶向癌细胞的LPC-LNP平台促进癌细胞选择性CD28敲低的能力，数据表明 LPC-LNP-Cd28 能有效沉默癌细胞的 CD28，且具有肿瘤选择性靶向性，同时不干扰 T 细胞的 CD28 表达。

图2.LPC-LNPs递送的Cd28 siRNA可选择性地敲低癌细胞的CD28表达

在此基础上，研究在多个对抗PD-1治疗耐药的小鼠肿瘤模型中验证了其抗肿瘤活性，包括原位4T1三阴性乳腺癌模型、LLC肺癌模型以及B16F10黑色素瘤模型。 LPC-LNP-Cd28均显著抑制肿瘤生长并延长生存期，显示出癌细胞特异性CD28抑制策略在克服免疫治疗耐药方面的潜在应用价值。

在多种侵袭性小鼠肿瘤模型（包括乳腺癌和肺癌）中，瘤内注射LPC-LNP-Cd28均显著抑制肿瘤生长并延长动物生存期，而传统非特异性递送系统COM-LNP-Cd28则未显示出明显疗效。研究认为，癌细胞特异性抑制CD28，在阻断肿瘤免疫逃逸的同时，避免损伤T细胞共刺激信号，是其获得优异抗肿瘤活性的关键。

更关键的是，其与抗PD-1联用展现显著协同效应，能够有效克服已建立的免疫治疗耐药性。这项研究首次将CD28从免疫激活靶点拓展至肿瘤内源性调控靶点，为攻克免疫治疗耐药这一临床难题开辟了新路径。

02

CD28共刺激疗法迎来爆发

随着肿瘤细胞内源性CD28功能被重新认知，CD28不再只是一个单纯的免疫受体，而正在成为一种可被工程化利用的共刺激信号。研究者希望通过双抗、三抗等设计，让CD28只在肿瘤局部、特定条件下被激活，从而在增强抗肿瘤免疫的同时降低系统性毒性风险。

1

肿瘤导向的CD28条件激活

Regeneron开发的REGN7075（新型共刺激双特异性抗体EGFR × CD28）在肿瘤局部“条件性激活CD28”，避免系统性毒性。该药物与Libtayo联用，在晚期实体肿瘤患者的首个人体开放标签试验1/2期剂量递增部分的数据显示，该试验组合在MSS CRC患者中产生了抗肿瘤反应[3]，初步结果令人鼓舞，显示出在一种极难治疗的癌症中具有抗肿瘤反应。该组合是首批在这一难治人群中展现临床活性的免疫治疗方案之一。

Xencor开发的XmAb808（B7-H3×CD28双抗）也是这一方向的代表性项目，这一种肿瘤选择性、共刺激性XmAb 2+1双特异性抗体，设计用于在与肿瘤细胞结合时，选择性结合广泛表达的肿瘤抗原B7-H3，并选择性结合CD28 T细胞共受体（信号2），避免系统性免疫过度激活，这种设计使CD28激活由“全身开放”转变为“肿瘤局部激活”，从而降低传统CD28激动剂可能带来的系统性毒性风险。此外Xencor的Xtend™ Fc技术则进一步延长了其半衰期，提高药物暴露水平。[4]

目前，XmAb808已完成联合抗PD-1抗体治疗晚期实体瘤患者的I期剂量递增研究。虽然Xencor暂未推进与PD-1抗体联合的扩展队列，但正在评估与CD3 T细胞结合型双特异性抗体的潜在联合用药方案。

2

免疫检查点耦合型CD28共刺激增强

2025年2月，Novimmune和百奥泰分别公开其在PD-L1/CD28双抗研究进展，结合了PD-L1阻断和CD28共刺激的双重机制，有望改善当前免疫治疗的局限性，为PD-L1阳性实体瘤患者提供更有效的治疗选择，同时也有望和CD3双抗联用起到协同效应。

Novimmune利用κλ-body平台开发的PD-L1/CD28双抗NI-3201能够阻断PD-L1/PD-1通路，并在与PD-L1结合时提供T细胞共刺激信号，实现免疫抑制解除与T细胞激活的双重作用。

百奥泰同样在其PD-L1/CD28双抗设计中验证了不同抗体构型对T细胞激活能力的影响，结果显示双特异性结构显著优于单抗组合，在PBMC模型中表现出更强的T细胞活化能力。

与早期CD28超激动抗体不同，新一代PD-L1/CD28双抗在体外细胞因子释放实验中未出现显著异常激活信号，提示其通过“肿瘤依赖性激活机制”显著降低了系统性细胞因子风暴风险，为肿瘤免疫相关双抗开创新的局面。

3

CD28三特异性激活体系

关于CD28三抗，行业内从未停止开发的脚步,目前仍还处于早期发展阶段，工程复杂度与安全性是主要挑战。

赛诺菲开发了2款靶向CD28的三特异性抗体，早在2022年，其SAR443216作为全球首款进入临床阶段的管线出现，可能在早期分子设计上（靶点的选择、亲和力的优化以及半衰期设计）存在诸多缺陷，最终于2023年终止研究。[5]

国内，惠和生物靶向CD19、CD28、CD3三特异性抗CC312的IND申请获得美国FDA默示许可，进入临床研发阶段，是国内首个，也是全球第三个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体。[6]

03

总结

CD28正在从一个基础免疫分子，升级为可工程化的T细胞“共刺激信号模块”，并成为下一代双抗/三抗免疫治疗的核心枢纽。

吉满生物

CD28药物开发的复杂性，也对体外评价体系提出了更高要求。吉满生物深耕CD28靶向药物研发领域，提供稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体、蛋白相关产品和服务，我们确保每一份实验数据的稳定可靠，致力于为科研与产业伙伴提供高效工具，加速研发领域的突破与转化应用。

产品及数据展示

细胞系数据展示

GM-C25147

H_CD28 Reporter Jurkat Cell Line使用Anti-H_CD28 hIgG4 Antibody验证结果

该产品与H_CD80 aAPC CHO-K1 Cell Line共培养，然后使用Anti-CD28 hIgG4 Antibody(FR104)抗体验证结果

使用Anti-H_CD28 hIgG4 Antibody验证结果

该产品经Theralizumab、FR104阻断剂等严格验证，均呈现显著剂量依赖性信号。可广泛应用于CD28激动剂及功能抗体的筛选与评价。

GM-C18999

H_CD28 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_CD28 hIgG4 Antibody(Theralizumab)验证结果

本产品稳定过表达人源CD28，采用Anti-H_CD28 hIgG4 Antibody（Theralizumab）进行流式检测验证，可观察到明显的阳性峰右移，表明该细胞系具有稳定且高水平的CD28表面表达，可作为CD28靶向药物及共刺激通路相关研究的可靠体外评价模型。

参考资料

[1]Z. Yang, X. Liu, J. Zhu, et al., “Inhibiting Intracellular CD28 in Cancer Cells Enhances Antitumor Immunity and Overcomes Anti-PD-1 Resistance via Targeting PD-L1,” Cancer Cell 43, no. 1 (2025): 86–102.e10, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.008.

[2]https://doi.org/10.1002/advs.76003

[3]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/promising-anti-tumor-activity-novel-costimulatory-bispecific

[4]https://xencor.com/pipeline/xmab808/

[5]https://synapse.zhihuiya.com/

[6]https://www.cytocares.com/ndetail/19.html