Nat Commun丨欧阳松应团队揭示致病菌效应蛋白调控宿主“能量代谢”的分子机制

重要致病菌每年在全球范围内引起的感染性疾病，给人类带来了沉重的健康损失与经济负担，对公共卫生体系与社会经济发展造成了系统性威胁。嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）作为一种典型的临床胞内致病菌，是引起军团病的元凶。它通过Dot/Icm IV型分泌系统向宿主细胞转运超过330种效应蛋白，精准劫持/调控宿主的多种生命活动，以协助自身的增殖与感染。在这场病原菌与宿主细胞的博弈中，ATP作为宿主细胞的“能量货币”，不可避免的成为双方争夺的关键靶点。

2024年，欧阳松应团队与罗招庆团队在Nature Communications上报道了一类具有保守的S-HxxxE基序的效应蛋白家族，并揭示了该家族成员LnaB与MavL分别通过磷酰基腺苷酸化修饰和ADP-核糖基水解酶活性，将SidE家族蛋白调控宿主泛素化过程中产生的毒性分子磷酸核糖基泛素（PR-Ub）转化成泛素和ADPR，并维持宿主泛素稳态的机制。2025年，欧阳松应团队进一步在Nature Chemical Biology上报道了LnaB独特的“两步催化机制”，阐明了LnaB催化磷酰基腺苷酸化修饰即在分子磷酸化修饰基础上再进行一个AMP修饰的分子机制（详见BioArt报道，）。作为同家族的另外一个重要成员：Ceg14，它不催化腺苷酸化反应，而是以一种actin依赖的方式将ATP水解为AMP和焦磷酸。那么同为S-HxxxE保守基序家族蛋白，其催化分子机制又有何异同？

2026年6月22日，欧阳松应教授团队再次在Nature Communications杂志在线发表了题为Molecular basis of host ATP level modulation by actin-dependent secreted bacterial ATPase and its metaeffector 的研究论文，揭示了Ceg14在actin和其metaeffectorAnkJ协助下精准调控宿主ATP水解的分子机制。

研究团队通过系统的生物信息分析鉴定到了749个S-HxxxE家族蛋白，它们广泛的分布于20多种细菌中，其中不乏重要致病菌。前期工作表明，嗜肺军团菌效应蛋白Ceg14具有细胞毒性可被宿主actin激活并依赖于其S-HxxxE基序水解ATP，而效应蛋白AnkJ则可以抑制Ceg14-actin对ATP的水解。本研究中通过冷冻电镜技术，研究人员分别解析了Ceg14-actin（2.89 Å）、Ceg14-AnkJ（2.93 Å）以及Ceg14-actin-AnkJ三元复合物（2.52 Å）的高分辨率结构。令人意外的是，actin和AnkJ均不结合在Ceg14的活性口袋附近。actin通过四个接触区域（Contact A/B/C及C端接触）与Ceg14结合，其中C端α螺旋（α23）插入actin的SD1和SD3结构域之间的疏水沟槽中，这一结合模式与维生素D结合蛋白（DPB）、凝溶胶蛋白（Gelsolin）等经典肌动蛋白结合蛋白高度相似。actin的结合触发了Ceg14 N端结构域（NTD）的旋转，同时驱动覆盖在催化口袋上方的柔性“Lid”区域发生构象变化并被稳定。

通过长达1微秒的全原子分子动力学模拟，该团队精确捕捉到NTD与催化结构域之间的周期性摆动，驱动催化口袋在“开放-中间-关闭”三种状态间循环。S-HxxxE保守基序中关键催化残基H571仅在开放状态下才能以最适取向接近ATP的α-磷酸键，启动水解生成AMP和焦磷酸；结构模拟与定点突变实验共同鉴定了R443、R455、H529、F570等关键残基在ATP结合与水解中的重要作用。而AnkJ则通过其高度保守的C端柔性区（残基232-255）插入Ceg14 NTD与催化结构域之间的疏水孔洞中，将NTD锁定在中间态，从而别构抑制Ceg14的ATPase活性。这是一种全新的metaeffector抑制模式，区别于以往报道中通过直接占据活性位点或共价修饰来抑制效应蛋白等机制（如图1）。

基于这些发现，研究团队提出了S-HxxxE家族Type Ⅰ/Type Ⅱ的功能分类框架：Type Ⅱ成员拥有完整的C端α螺旋，能够通过保守机制结合actin并依赖其激活；而Type Ⅰ成员的α螺旋被柔性环中断，丧失肌动蛋白结合能力。该分类在LegK4、Lpg0209及霍乱弧菌同源蛋白CHVC中得到了验证，并提示该家族蛋白具有明显的功能多样性，可能在多种病原菌的致病过程中发挥重要作用，后续值得更多关注。

图1 效应蛋白Ceg14-actin-AnkJ 协同调控宿主ATP水解的机制

总之，这项工作阐明了嗜肺军团菌利用Ceg14-actin-AnkJ协同调控宿主ATP水平的详细机制，为理解病原菌—宿主博弈提供了新视角。该研究也是欧阳松应团队在S-HxxxE家族效应蛋白领域的又一重要成果，从LnaB的腺苷酸化修饰到Ceg14的ATP水解，从维持泛素稳态到调控能量代谢，逐步勾勒出嗜肺军团菌通过S-HxxxE保守基序效应蛋白家族实现功能多样化的策略。

福建师范大学关洪鑫副教授、博士研究生张路豪，厦门大学博士研究生李煜、江羽宸，以及福州大学谢嵩为本文的共同第一作者，福建师范大学生命科学学院、南方生物医学研究中心欧阳松应教授，厦门大学李少伟教授和福州大学李金宇教授为本文共同通讯作者。吉林大学第一医院罗招庆教授、何春林博士，厦门大学郑清炳教授、夏宁邵院士等也参与了该研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74513-y

制版人： 十一

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