EMA：过去十年药物上市发现的CMC共同缺陷

药品如果想在欧盟上市，主要存在以下几种许可机制：1）集中审批程序（CP）：由欧洲药品管理局（EMA）协调，欧盟委员会（EC）授予许可。通过该程序获批的药品可在全欧盟范围内上市，同时供欧盟所有患者和医疗专业人员使用。此程序受《(EC)726/2004号条例》约束，遵循法定时间线，包括评估期和“时钟暂停期”，后者允许申请人在评估期间的特定里程碑节点回应提出的问题；2）其他程序：包括国家审批程序、非集中审批程序和相互承认程序，均由各成员国的国家主管当局（NCAs）负责管理。

药品上市许可申请人需向EMA和NCAs提交一套全面的信息和数据，即电子通用技术文档（eCTD），以证明药品在预期用途下安全、有效且质量合格。EMA的人用药品委员会（CHMP）负责评估药品的质量、安全性和有效性，判断其获益-风险比，进而向欧盟委员会提供是否授予上市许可的科学意见。

评估过程中，与欧盟标准的偏差会以“主要异议（MOs）”或“其他问题（OCs）”的形式提出，需在授予上市许可前解决：1）主要异议（MOs）：针对药品质量、安全性或有效性的严重问题，会影响其获益-风险比，可能涉及药品研发方式、生产或检测方法，或患者中观察到的效应等方面；2）其他问题（OCs）：不被视为对药品获益-风险比至关重要，但仍需在上市许可前解决的问题。通常而言，MOs和OCs的数量是衡量申报资料成熟度的良好指标，也能反映申请人在产品开发过程中面临的挑战。

EMA回顾了过去十年（通过选取2013年、2018年和2023年三个时间点），CHMP在评估通过集中审批程序提交至EMA的人用药品上市许可申请（MAAs）中，与化学、生产与控制（CMC）相关的资料时提出的问题。这些问题涉及eCTD的第3模块及相关文件。

研究重点关注评估第一阶段提出的问题（即常规程序下第120天的问题清单（120 LoQ），或加速程序下第90天的问题清单（90 LoQ））。原因在于后续阶段提出的问题主要是申请人未充分解决前几轮问题时的跟进，若纳入分析可能导致对某些方面的过度强调。同时，研究既考察了提交至EMA的资料中缺陷的程度，也分析了其性质。

研究数据集与方法

近年来，提交至监管机构审批的药品不仅在活性物质（原料药，API）类型上有所演变，在制剂和剂型方面也发生了变化。为捕捉这一变化，研究整理并直接对比了2013年、2018年和2023年CHMP通过的所有初始MAAs中与质量相关的MOs，这些申请均已形成第120天（或第90天）LoQ。

本次评估共涵盖240项审批程序。即使是被拒绝上市许可、或后续主动放弃/撤回许可的产品，只要CHMP已为其制定第120天（或第90天）问题清单，也被纳入分析。

审批程序相关信息按以下维度分类：1）原料药类型：化学药（CHE）、生物药（BIO）；2）产品类型：原研药、简化申请类产品（包括生物类似药、仿制药、混合类药品）。

数据记录与分类规则

MOs计数：记录每项审批程序中质量相关MOs的绝对数量。若提交了活性物质主文件（ASMF），则同时统计ASMF评估报告（AR）公开部分和保密部分中的MOs。

MOs归类：所有MOs均根据其涉及的eCTD小节进行分组：1）所有与药品生产质量管理规范（GMP）相关的MOs（如缺少合格的GMP符合性证明、要求进行批准前检查等）归入第1模块（M1）；2）与I类以上整体医疗器械的公告机构意见（NBOp）要求及生物类似性证明相关的MOs归入3.2.R小节。

数据分析方式

计算每项审批程序的平均MOs数量，以及每年受影响的eCTD小节占比。

按上述产品类别（化学药/生物药、原研药/简化申请类产品）对数据进行分类分析，以评估产品类型等属性是否会导致MOs的频率或类型出现显著差异。分析结果以图表形式呈现，以增强可读性。

分析结果：2013-2023年CMC评估结果回顾

EMA所选时间点虽为10年研究期内的快照，但仍可观察到部分趋势：

MAAs数量增长：从2013年的63项增至2023年的96项。

产品类型结构变化：化学药数量始终多于生物药，但生物药MAAs数量增幅更显著，占比从2013年的25%升至2023年的近46%。

MOs数量变化：研究期内每项程序的平均MOs数量为1.8个。分年度来看，2013年和2018年每项程序的MOs数量较少（分别为1.4个和1.5个），2023年增至2.3个。

2013年和2018年的MOs累计占比无明显差异：这两年超三分之二的程序（2013年67%、2018年70%）仅有0个或1个MOs；而2023年这一比例降至不足一半（46%）。此外，2013年和2018年近85%的程序MOs数量不超过2个，2023年这一比例仅为65%。所有年份中，MOs数量≥5个的程序占比均低于10%。因此，2023年每项程序的平均MOs数量升高并非由个别异常值导致，而是所评估产品的整体MOs数量增加所致。

eCTD小节总体分析

此处重点分析MOs的性质。下图显示了各年度出现MOs的主要eCTD小节。为清晰呈现主要趋势，所有占比<5%的小节均归入“其他”类别。

原料药相关MOs（3.2.S）：占总MOs的比例呈下降趋势，从2013年的55%降至2018年的37%，再到2023年的26%。按每项程序计算，分别为2013年0.83个、2018年0.52个、2023年0.61个。

制剂相关MOs（3.2.P）：占比相应上升，从2013年的33%升至2018年的39%，2023年达47%。按每项程序计算，分别为2013年0.49个、2018年0.54个、2023年1.08个。

3.2.R小节与第1模块MOs：占比也呈上升趋势（2013年12%、2018年20%、2023年22%），涉及如缺少生产许可、要求GMP批准前检查、新活性物质（NAS）状态、孤儿药结构相似性声明等问题。按每项程序计算，分别为2013年0.17个、2018年0.28个、2023年0.52个。

生物药与化学药的eCTD小节分析

本部分通过分析生物药和化学药的MOs，评估两者间是否存在显著差异。下表详细列出了每项程序的平均MOs数量。生物药和化学药在每项程序的平均MOs数量上差异不大，但化学药的平均MOs数量略多（1.9个vs1.7个）。

不过，在各年度化学药和生物药中MOs占比最高的eCTD小节方面，两者数据存在显著差异：

化学药：

2013年，大部分MOs与原料药生产（3.2.S.2.）相关，尤其是原料药起始物料的界定。该小节各年度均受影响，但占比逐年下降（从2013年的>46%降至2023年的14%），按每项程序计算分别为2013年0.68个、2018年0.33个、2023年0.37个。

制剂相关MOs占比逐年上升，2013年制剂（3.2.P）相关MOs占总MOs的30.4%，2023年翻倍至61.4%。2023年受影响最严重的CTD小节为“3.2.P.5.制剂控制”（占38%），该小节在2013年和2018年也有MOs涉及，但占比较低。

3.2.P.5.小节中的MOs多与亚硝胺风险评估缺陷相关（占60%），而2013年和2018年并无此要求。此外，“P.2.药学研究”和“P.5.制剂控制”模块中，分别有大量MOs与质量控制（QC）溶出方法的开发及其放行标准相关。

生物药：

三个模块在所有3个年份中均有MOs涉及：“3.2.S.2.原料药生产”“3.2.P.3.制剂生产”和第1模块（M1）。

生产相关MOs占比总体下降，但M1和CTD 3.2.R小节的MOs占比上升。3.2.R小节的MOs于2018年开始出现（占6%），2023年占比达最高（18%）。2018年该小节MOs主要与生物类似性证明相关，2023年则多与公告机构意见（NBOp）缺失或不足相关。

简化申请类产品与原研药的eCTD小节分析

240项审批程序均按产品类型（生物药/化学药）及属性（原研药、简化申请类产品）进行分类。

总体而言，生物药与化学药之间、简化申请类产品与原研药之间无显著差异。但可观察到趋势：化学药的MOs数量略多于生物药，简化申请类产品的MOs数量略多于原研药。

化学药：

无论是原研药还是简化申请类产品，大部分MOs均与“3.2.S.2.原料药生产”和“3.2.P.5.制剂控制”相关。

3.2.S.2.小节的MOs主要涉及原料药起始物料的界定。在仿制药和混合类药品中，原料药起始物料相关问题占ASMF保密部分MOs的85%。

原研药中，“3.2.P.5.制剂控制”的MOs占比最高（28%），其中45%与亚硝胺风险评估缺陷相关。简化申请类产品中该缺陷也较常见，占3.2.P.5.小节MOs的56%。

简化申请类化学药申请中，“3.2.P.2.药学研究”的MOs占比显著，主要与体外溶出方法相关，包括方法开发、discriminatory能力验证以及体外溶出速率对比以支持生物等效性证明——这也解释了为何简化申请类产品该小节的MOs占比更高。

2018年所有化学药MAAs中，3.2.P.2.小节（涉及溶出方法开发）的MOs数量较2013年增加（2013年每7.8项申请1个MOs，2018年每2.6项申请1个MOs），2023年降至每3.1项申请1个MOs。原研药也呈现类似趋势（2013年每12项申请1个MOs，2018年每2.6项申请1个MOs，2023年每3.8项申请1个MOs）。

生物药：

原研药和生物类似药中受MOs影响的小节基本一致，仅“3.2.S.4.原料药控制”在生物类似药中的占比<5%。但两者的MOs发生率存在差异：

“3.2.S.2.原料药生产”的MOs占比最高，在生物类似药中占28%，在原研药中占18%，主要涉及工艺描述、控制策略或工艺验证，与化学药不同，其起始物料界定相关的MOs极少。

原研药中“3.2.P.3.制剂生产”和“3.2.P.5.制剂控制”的MOs占比更高（分别为12.6%vs7.4%、11.7%vs7.4%）。

生物类似药中“3.2.R.地区信息”和“M1”的MOs占比更高（分别为22%vs5.8%、20%vs16%）。

2013至2023年间，在获批药品类型、欧盟立法框架及整体监管科学领域均出现了显著发展。为此，研究人员尝试将提出的MOs趋势与这一发展过程相关联，并在分析中明确了三个核心主题：原料药起始物料、体外溶出方法、亚硝胺杂质。

原料药起始物料

与起始物料相关的重大意见主要集中在含化学原料药的产品中。2013年此类意见数量初值较高，随后十年间逐渐减少。

2012年，ICH Q11指南定稿并发布，其中概述了起始物料选择与论证的原则。由于各方对这些指导原则的解读存在差异，研发者提出的起始物料常不被监管机构认可为具有合理性。为此，欧盟监管机构于2014年发布反思文件，进一步明确了监管预期；同年，由监管机构和行业代表组成的ICH专家工作组成立，负责对ICH Q11的初始原则进行协调统一的解读，并于2017年发布问答文件及培训材料，取代了欧盟的反思文件。2018年至2023年，与原料药起始物料相关的重大意见数量显著下降，这一变化可归因于各方对核心原则的理解更加一致，进而能更合理地选择和论证起始物料。

溶出方法

溶出方法开发与质量标准制定是上市许可申请评估中频繁引发关注的领域。为给研发者和行业提供支持，欧洲药品管理局CHMP于2017年发布了关于全身作用的仿制药固体口服速释制剂溶出标准的文件。2018年该指南发布后，所有化学原料药上市许可申请中，与3.2.P.2部分（溶出方法开发相关内容）相关的重大意见数量较2013年有所增加，而到2023年又出现回落。总体而言，原研药中与3.2.P.2部分相关的重大意见数量也呈上升趋势。尽管该文件主要针对仿制药，但文件中提及，类似原则也可用于制定原研药的质量标准。

对这一趋势的解读为：文件发布后，溶出方法的重要性日益凸显，既作为产品质量的指标，也用于证明生物等效性。此外，评估实践的协调统一使得该问题更多地以重大意见而非其他意见（OC）的形式被提出，这反映出欧盟对固体口服制剂溶出试验重要性的统一认知。

亚硝胺杂质相关重大意见

仅在2023年观察到与亚硝胺风险评估相关的重大意见，且主要集中在化学原料药产品中，占当年所有重大意见的近20%。

2018年，缬沙坦中发现高毒性遗传毒性亚硝胺杂质NDMA，随后又在其他药品中发现类似高毒性亚硝胺杂质，这引发了一系列监管行动，包括对这些杂质的科学数据进行全面审查，以及EMA要求所有上市许可持有人（MAHs）对其产品进行风险评估。相关审查结果通过指南予以传达，并随着该领域的科学进展定期更新。随着科学研究的深入，尤其是在亚硝胺的毒性、合理限量及风险缓解策略方面的研究推进，以及相关指南（如ICH M7）的同步更新，预计未来与亚硝胺相关的重大意见数量将显著减少。

引自：Learning from the EMA experience common CMC deficiencies in marketing authorisation applications over the past decade

药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。

另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前不到300人，还有名额。