Med | 赫捷/高亦博团队揭示肿瘤放疗和免疫治疗相关性肺炎的T细胞耗竭轨迹分化

近日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士/高亦博教授团队在Med杂志发表研究论文:Single-Cell RNA and TCR Profiling Unveils a Distinct Exhaustion Trajectory ofZNF683hiTissue-Resident Alveolar CD8+ T Cells in Checkpoint Inhibitor Pneumonitis。该研究是团队基于高质量临床研究、队列和组织、血液样本，整合细胞和动物模型，系统开展肿瘤多学科治疗研究的最新进展。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）与放疗、化疗的联合，已成为多种常见肿瘤在局部晚期和晚期的首选治疗策略，治疗相关的不良反应则是限制治疗强度、疗效、进而影响长期生存的决定性因素之一。团队此前研究注意到免疫治疗相关不良反应与疗效之间具有复杂的关系，不同类型、不同严重程度的毒性事件具有不同临床意义【1】，发布了国际首个免疫联合治疗不良反应谱的系统综述和meta分析【2】，其中最为致命的类型是治疗相关肺炎。然而，免疫治疗和放射治疗都可以导致肺炎，两者的影像特征、检验指标、临床表现有诸多相似之处，但对应的激素用法、ICI停药以及后续再挑战策略可以有很大差别，盲目停药则可能使患者错失继续从联合治疗中获益的机会。

围绕这一真实临床难点问题和需求，团队联合多家单位的胸外科、呼吸科、放疗科、肿瘤内科及转化研究团队，构建了涵盖支气管肺泡灌洗液、外周血、肺组织的多维样本体系，整合单细胞转录组、T细胞受体谱和组织原位验证，首次深入追踪免疫性肺炎和放射性肺炎的细胞来源和分化轨迹，揭示临床表现高度相似的CIP与RP，虽然均表现为局部T细胞富集，但二者的T细胞组成有显著差异：CIP主要源于肺内组织驻留性ZNF683hi CD8+ T细胞持续激活并走向耗竭，而RP则更多表现为外周相关GZMKhi CD8+ T细胞参与的炎症反应。

图1｜基于临床队列、多维样本到单细胞多组学机制解析和临床样本验证的研究体系

研究团队进一步聚焦肺泡CD8+ T细胞，发现表达TIGIT的CD8+耗竭T细胞在CIP的BALF中显著积聚。该亚群区分CIP与RP的AUC达到1.00。对肺泡CD8+耗竭T细胞进行亚群细分： ZNF683hi CD8+耗竭T细胞在CIP中显著富集，并呈现更高的终末耗竭和细胞毒性评分；SELL+亚群则更多见于RP，表现出较强的祖细胞耗竭特征。ZNF683hi CD8+ Tex/CD8+ Tex的比值可以有效区分CIP和RP，并通过多重免疫荧光在肺组织层面得到支持。

为追溯肺泡CD8+耗竭T细胞的来源，团队比较了不同CD8+ T细胞亚群之间的TCR克隆重叠。CIP中的优势CD8+耗竭T细胞与肺泡组织驻留记忆T细胞（Trm）共享TCR，提示其主要由CD8+ Trm分化而来；RP中的优势耗竭T细胞则与CD8_Teff_GZMK共享TCR，提示其起源于GZMKhi效应T细胞，并且ZNF683与GZMK在肺泡CD8+ T细胞中呈现显著互斥表达，轨迹分析进一步支持了这两条不同路径。

在前瞻性放免联合治疗（ICI-RP）队列中，验证了基于肺泡免疫细胞组成比例和状态，可以对CIP和RP进行鉴别诊断，让患者获得再挑战机会的决策支持。这种“机制分型—临床决策”的模式，有望帮助医生在控制肺损伤风险的同时，尽可能保留患者继续接受有效抗肿瘤治疗的机会。

总之，该研究为CIP与RP的鉴别提供了新的证据和机制框架，也展示了以临床需求牵引基础和转化研究、再以研究发现指导临床决策的完整路径。随着肿瘤免疫联合治疗不断发展，如何降低治疗相关肺损伤、避免不必要的治疗中断，并让更多患者获得持续而安全的抗肿瘤获益，将成为精准肿瘤学的重要组成部分。

此外，围绕器官特异性免疫毒性的机制解析，团队还利用单细胞技术揭示PD-1抑制剂相关关节炎具有不同于经典自身免疫性关节炎的细胞和分子通路【3】，并通过多时相单细胞研究解析γδ17 T细胞与中性粒细胞互作参与放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）进展的动态过程【4】。团队正在进一步推进更大规模前瞻性验证、动态监测以及更便于临床应用的检测和干预策略。

图2｜从细胞来源解析CIP与RP的机制差异，并将机制证据连接至临床决策

中国医学科学院肿瘤医院周潇翔、姜子铭，中日友好医院任雁宏，国家应急医学研究中心周云芝以及中国医学科学院肿瘤医院邓磊为论文共同第一作者；赫捷院士和高亦博教授为论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00183-2

制版人：十一

参考文献

1. Zhou, X., Yao, Z., Yang, H., Liang, N., Zhang, X., and Zhang, F., et al. (2020). Are immune-related adverse events associated with the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer? A systematic review and meta-analysis.BMC Medicine18(1): 87. 2.

2. Zhou, X., Yao, Z., Bai, H., Duan, J., Wang, Z., Wang, X., et al. (2021). Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis.Lancet Oncology22(9): 1265–1274.3. Zhou, Z.,

3. Zhou, Z., Zhou, X., Jiang, X., Yang, B., Lu, X., Fei Y., et al. (2024). Single-cell profiling identifies IL1Bhi macrophages associated with inflammation in PD-1 inhibitor-induced inflammatory arthritis.Nature Communications15(1): 2107. 4.

4. Ren, W., Zhou, X., Jiang, Z., Li, S., Zhang, H., Dai J., et al. (2024). Multitemporal single-cell profiling decoding crosstalk between γδ17 T cells and neutrophils in radiation pneumonitis.Clinical and Translational Medicine, 14(5): e1700.

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