Adv Sci丨结肠平滑肌中BIN1和ALDH1B1缺失驱动慢传输型便秘中线粒体功能障碍与纤维化

慢传输型便秘（Slow-transit constipation, STC）是一种功能性便秘的亚型，其特征是结肠传输时间延长、腹胀和排便频率不高【1-3】。尽管STC的病理生理机制尚未完全明了，但已知其涉及肠神经系统（Enteric nervous system, ENS）异常和卡哈尔间质细胞（Interstitial cells of Cajal, ICC）的减少，这些都会引发平滑肌结构和功能的相应改变【4-6】。然而，平滑肌本身的具体作用尤其是控制其结构和代谢的调节机制仍未充分阐明。

近日，山东省立第三医院董淑晓团队联合山东大学李景新团队和中国药科大学陈达威在Advanced Science杂志上发表了题为BIN1 and ALDH1B1 Deficiency in Colonic Smooth Muscle Drives Mitochondrial Dysfunction and Fibrosis in Slow-Transit Constipation的文章，本研究通过对STC患者结肠进行空间蛋白质组学分析，结合AAV介导的小鼠平滑肌基因敲除模型以及原代人结肠平滑肌细胞（HCoSMCs）功能实验，鉴定出BIN1和ALDH1B1为调控肠道运动的关键因子。这些发现阐明了STC发病机制中平滑肌功能障碍的核心作用，并提示BIN1和ALDH1B1有望成为恢复肠道运动的治疗切入点。

肠道运动从根本上依赖于平滑肌细胞的协调收缩，这一过程与细胞骨架动力学和充足的细胞能量供应密切相关【7，8】。这些方面的功能障碍可直接损害收缩力和传输功能。空间蛋白质组学分析发现，STC患者结肠环形肌BIN1（一种参与细胞骨架动力学的多功能蛋白）蛋白表达下调。体内实验显示，STC小鼠环形肌中BIN1基因和蛋白的表达水平显著降低。AAV诱导的结肠平滑肌Bin1敲低后，小鼠对洛哌丁胺诱导STC的易感性增加。体外实验发现，BIN1敲低后HCoSMCs收缩功能抑制。此外，BIN1的过表达有效挽救了因BIN1敲低导致的HCoSMCs收缩功能受损。同时，空间蛋白质组学分析发现，STC患者结肠纵形肌ALDH1B1（一种线粒体醛脱氢酶）蛋白表达下调。STC小鼠纵形肌中ALDH1B1基因和蛋白表达均显著下降。AAV介导的结肠平滑肌中Aldh1b1的敲低提高了小鼠对洛哌丁胺诱导STC的易感性。体外研究证实ALDH1B1敲低后HCoSMCs收缩功能受损。一致地，ALDH1B1的过表达显著缓解了由ALDH1B1敲低诱导的HCoSMCs收缩功能障碍。以上研究结果表明，BIN1和ALDH1B1参与结肠运动调节。

在机制上，研究发现，BIN1或ALDH1B1缺失导致线粒体ROS（mtROS）积累，线粒体功能抑制。BIN1缺失激活了线粒体凋亡和细胞外基质沉积，而ALDH1B1缺失诱导了线粒体自噬和NF-κB驱动的炎症。转录组和组织学分析证实了这些表型在促纤维化通路上的汇聚。值得注意的是，经线粒体靶向抗氧化剂MitoQ清除mtROS后，BIN1或ALDH1B1缺失所诱导的促纤维化进程和平滑肌细胞收缩功能障碍得以逆转。

总之，本研究结果表明，BIN1和ALDH1B1表达降低通过破坏线粒体功能、增加mtROS水平和促进纤维化重塑而导致肠道运动障碍。本研究不仅阐明了BIN1和ALDH1B1作为肠道运动新调控因子的作用，同时也突显了平滑肌细胞在STC发病机制中的核心地位。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523688

制版人：十一

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