辽宁
针对 HIV 的广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs） 被认为是实现持续疫情控制的预防和治愈策略的关键组成部分。bNAbs 靶向 HIV 包膜（Env）糖蛋白上高度保守的表位（如 V3-聚糖 patch），阻止病毒进入宿主细胞，从而提供保护性免疫。疫苗和治愈研究的一大障碍是缺乏一个远交系动物模型，能快速、可靠地诱导出具有临床保护效价的强效 bNAbs。有了这样的模型，就能剖析 bNAb 诱导和成熟背后的分子通路，从而指导迭代疫苗设计。
强效 bNAbs 仅在少数慢性感染患者中自然产生，通常需要数月或数年时间，让一个进化后的 Env 变异体与 bNAb 前体 B 细胞结合，再经过复杂的亲和力成熟路径达到广谱性和效价。尽管人类中 Env-bNAb 共进化的研究为免疫原设计提供了信息，但受限于纵向测序数据的匮乏，且由于每个感染病毒株不同，研究结果可能难以推广。SHIV（猴-人免疫缺陷病毒）模型 克服了这一局限，因为它能让多只猕猴感染同一种病毒，从而进行详细分析；然而，在感染携带原始 Env 的 SHIV 的动物中，bNAb 的产生仍然稀少且缓慢。在一项新的研究中，研究人员假设，通过设计一种表位聚焦型 SHIV（SHIV.5MUT），选择性地暴露 V3-聚糖表位，可以增强 bNAb 诱导的一致性和快速性。
SHIV.5MUT 感染在 22 只猕猴中的 14 只 于感染后第一年内快速诱导出强效 V3-聚糖 bNAbs。相比之下，感染亲本 SHIV.BG505.N332 株（其 Env 的 V1 区仅有 4 个氨基酸 差异）的 14 只动物中无一 在相同时间框架内产生 bNAbs。他们从 SHIV.5MUT 感染的动物中分离出 12 个 不同的 bNAb 谱系，它们对 130 株病毒 检测组的中和广度达到 68%，媲美人类来源的最佳 V3-聚糖 bNAbs。这些 bNAbs 表现出结构和遗传多样性，利用了多种接近角度和免疫球蛋白基因，CDRH3 环长度从 14 到 25 个氨基酸 不等。纵向 B 细胞受体测序明确推断出 12 个 bNAb 前体。
与此同时，纵向病毒 Env 测序揭示了一个在多个动物中共有的 两步诱导机制：首先，初始体液免疫应答靶向 5MUT Env 特异的暴露 V1 区，并选择出 V1 环缩短、糖基化减少的病毒逃逸变异体；这些突变增加了底层 V3-聚糖表位的可及性，从而启动了多个 V3-聚糖 bNAb 前体 B 细胞的激活。随后的 Env-bNAb 共进化共同路径揭示了 10 个关键 Env 突变 和 2 个 V1 环特征，这些很可能驱动了亲和力成熟和中和广度的获得。
综述所述，这项研究描述了一种在远交系猕猴中快速、一致地诱导 V3-聚糖 bNAbs 的模型。这些 bNAbs 的免疫遗传和结构多样性以及其广谱性和效价，可作为未来疫苗试验的基准。Env-bNAb 共进化导致中和广度的共同路径可作为下一代免疫原设计的蓝图。
参考文献：Ashwin N. Skelly et al, Induction of broadly neutralizing HIV antibodies by a two-step mechanism informs vaccine design, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aec6396.
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来源| 生物谷
校稿| Alice编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Leon
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