Adv Sci | 韩顶立/董晓静/余木华团队揭示纳米纤维素调控肠道菌群恢复胆汁酸稳态改善妊娠期肝内胆汁淤积症新机制

妊娠期肝内胆汁淤积症（ Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy ， ICP ），作为临床上妊娠中晚期常见的特发性肝病，以母体血清总胆汁酸异常升高为主要特征，可显著增加胎儿窘迫、早产甚至胎死宫内等风险，对母 胎安全 造成严重威胁 【 1-4 】 。而目前临床一线药物熊去氧胆酸（ UDCA ）仅对部分患者有效，故亟需安全有效的新型干预策略 【 5-6 】 。

近日，重庆医科大学附属第二医院妇产科韩顶立教授、董晓静教授团队联合西南大学食品科学院张宇昊教授、戴宏杰副教授团队，在国际期刊 Advanced Science 上发表研究论文，题为 Nanocellulose Alleviates Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy via Gut Microbiota-Mediated Bile Acid Homeostasis 。该研究通过多组学联合分析及粪菌移植、拮抗剂干预、体外细胞实验等多层次验证，系统揭示了植物源性纳米纤维素通过重塑肠道菌群-肠肝轴胆汁酸代谢改善ICP的新机制。

研究团队首先通过 FTIR 、 XRD 、 AFM 检测方式对植物源性纳米纤维素（纤维素纳米晶 -CNC 、纤维素纳米纤丝 -CNF ）进行了理化表征，明确了二者的理化结构差异。并继续通过 8 周长期口服及全孕期暴露实验证实：每日 90 mg/kg 的纳米纤维素（经剂量梯度筛选确定）对大鼠肝肾功能等理化指标及妊娠过程、胎儿发育无不良影响。研究团队继续在 ICP 大鼠模型中，经孕前补充纳米纤维素发现其可显著降低血清总胆汁酸水平，改善肝脏和肠道病理损伤， 尤其是 CNF ，其保护作用明显优于 CNC 及 UDCA ，凸显了纳米纤维素的独特优势 。

研究团队初步通过 16S rRNA 测序发现 ICP 大鼠肠道菌群存在严重失衡，经纳米纤维素，尤其是 CNF 干预后，有益菌如 Prevotella 9 、 Prevotellaceae UCG-001 和 Alloprevotella 等显著富集，而与胆汁酸异常转化相关的菌群丰度则降低。 此外，结合 GC-MS 非靶向代谢组 学分析表明， CNF 干预后显著增加了短链脂肪酸、色氨酸代谢物以及三羧酸循环中间产物的水平，证实纳米纤维素对 肠肝轴整体 代谢稳态的系统性调节。

团队 进一步通过胆汁酸靶向 代谢组 学显示 ， CNF 干预后粪便中初级胆汁酸（ CA 、 CDCA ）明显增加。经体外厌氧培养实验证实， CNF 重塑后的肠道菌群抑制了 CDCA 向 LCA 的 7α- 脱羟基化转化，导致 CDCA 在肠腔粪便内的 蓄积。此外，团队还收集了临床上健康孕妇和 ICP 患者的粪便及血清样本，分析其胆汁酸谱后发现与健康孕妇相比， ICP 患者粪便中 CA 和 CDCA 显著降低，血清中则显著升高。这与本研究中所建立的 ICP 大鼠模型中粪便胆汁酸 谱部分 结果一致，支持纳米纤维素未来临床干预的转化潜力。

CD CA 是法尼醇 X 受体（ FXR ）的天然高效激动剂。团队发现， 上述在粪便中 蓄积的 CDCA 可 激活肠道 FXR 信号，促进 FGF15 分泌，进而经门静脉进入肝脏调控 肝内 胆汁酸代谢。为从因果层面验证，团队开展 了粪菌移植 （ FMT ）实验 ，即 将 CNF 干预组大 鼠的菌群移植给 ICP 受体大鼠，后者血清总胆汁酸水平显著下降、肝脏病理改善、 胎鼠存活率 提高，证明肠道菌群重塑的 关键作用 。 此后 ， 团队 使用 FXR 特异性拮抗剂 Z- guggulsterone 后， CNF 的保护效应几乎消失， 再次 证实 FXR 信号是必要环节。 最后，团队 通过 qPCR 和 Western blot ，在分子水平上发现经 CNF 干预后 大鼠 回肠胆汁酸重吸收转 运体 ASBT 表达降低、肝脏合成限速酶 CYP7A1 被抑制、外排转运体 MRP2 上调。三者协同减少了胆汁酸的肠肝循环，恢复稳态。此外，体外细胞实验直接验证了 CDCA 对 FXR 轴的激活作用。

该研究建立了 “ 纳米纤维素 - 肠道菌群 - 胆汁酸肠肝轴 ” 的系统性调控框架，通过多组学联 合 分析 及 多层技术 验证 ，从相关性到因果性层层递进，全面揭示了 CNF 改善 ICP 的分子机制。纳米纤维素源于天然植物纤维，安全性高、可口服，为 ICP 早期预防及胆汁酸代谢相关疾病的膳食干预提供了全新策略。

重庆医科大学附属第二医院妇产科为本研究第一完成单位。余木华（在读博士）和戴宏杰副教授为共同第一作者； 韩顶立教授 、 董晓静教授及张宇昊教授为共同通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518337

制版人：十一

参考文献

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6. L. C. Chappell; J. Chambers; J. G. Thornton; C. Williamson, "Does Ursodeoxycholic Acid Improve Perinatal Outcomes in Women with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy?"BMJ(Clinical Research Ed.) 2018, 360. DOI: 10.1136/bmj.k104.

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