中药复方发10分+: 山东中医药大学一临学院及其附属医院揭示加味寿胎丸通过PPAR信号和子宫内膜微生物群重塑促进胚胎着床机制

【写在前面】：本期推荐的是由山东中医药大学附属医院综合医学生殖中心\山东中医药大学第一临床学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章， 综合多组学研究揭示加味寿胎丸通过PPAR信号传导和子宫内膜微生物群重塑促进胚胎着床。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Jiawei Shoutai Pill promotes embryo implantation via PPAR signaling and endometrial microbiota remodeling: An integrative multi-omics study

背景

鉴于缺乏有效的、基于机制的干预措施来提高子宫内膜容受性，复发性着床失败（RIF）仍然是辅助生殖技术成功的主要障碍。加味寿胎丸（JWSTW）是生殖医学中使用的经典寿胎丸的改良制剂，尚未在治疗RIF方面进行系统评估，其生物活性成分和分子靶点在很大程度上尚不清楚。

目的

确定JWSTW是否能提高植入能力，并确定与其作用相关的途径。

材料与方法

建立米非司酮诱导的胚胎植入功能障碍（EID）大鼠模型，以评估植入结果、子宫组织学以及子宫内膜容受性和血管灌注的标志物。将大量子宫转录组学和外周血清非靶向代谢组学与基于液相色谱-串联质谱（LC-MS）的成分分析、网络药理学、多组学相关性分析、宫腔微生物群分析和基于结构的计算分析相结合。使用靶向分子实验进一步评估了关键途径分子。对接受辅助生殖的RIF患者进行回顾性队列分析，以了解治疗前后超声得出的子宫内膜容受性参数。

结果

JWSTW给药改善了EID大鼠的植入结果，其特征是多种接受性和灌注相关组织标志物的上调。综合多组学分析表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号传导和脂质代谢是显著富集的途径，并得到了相应基因-代谢物相关性的支持。使用PPAR激动剂（rosigitazone）和拮抗剂（T0070907）的动物实验进一步证实，PPAR途径是JWSTW的主要靶点。JWSTW还与子宫腔微生物群的结构变化有关，其富集的分类群和预测的功能与脂质代谢相关途径一致。LC-MS/MS表征确定sweroside和loganic酸是主要的循环成分，而计算分析优先考虑以PPAR为中心的靶网络，具有良好的结合亲和力和结构稳定性。在回顾性RIF队列（n=100）中，JWSTW与子宫内膜厚度增加和多普勒衍生灌注指数改善有关。

结论

这些结果表明，JWSTW通过调节PPAR脂质代谢轴和重塑子宫微生物群来增强RIF中的子宫内膜容受性并促进胚胎着床。因此，我们的研究推进了对JWSTW的药效学理解，加深了对其在RIF中潜在机制基础的理解。此外，这些发现提供了一种创新的基于中医的治疗策略，为RIF患者提供了一条有前景的治疗途径。

图文摘要

【前言】

胚胎着床失败仍然是自然受孕和辅助生殖早期妊娠失败的主要原因。在自然周期中，高达30-50%的受孕在临床识别之前终止，这通常是由于植入前后失败造成的。即使在优化的辅助生殖技术（ART）条件下，例如将高质量的整倍体囊胚转移到解剖学上正常的子宫中，植入率也很少超过50%。虽然严格定义的复发性着床失败（RIF）影响的ART患者不到5%，但在临床实践中，这种情况往往被过度诊断。其多因素病因，包括染色体、子宫内膜、免疫、代谢和微生物因素，限制了常规治疗的有效性。尽管对RIF的认识越来越高，但其临床管理仍然存在差异，通常包括广泛的测试和越来越多的实证辅助干预措施（“附加”）。支持许多附加因素的证据有限，RIF定义、患者选择和结果指标的异质性进一步使跨研究的解释复杂化。因此，最近的ESHRE良好实践建议强调个性化、机制知情的评估，并警告在精心设计的试验之外常规使用未经证实的干预措施。这些挑战凸显了继续深入研究的迫切需要，以阐明植入失败的机制，并制定更有效的治疗策略。

寿泰丸（STP）是一种经典的中药配方，由中国鲎、川续断、菟丝子和鲎组成，长期以来一直被用于临床实践中的先兆流产和复发性流产。在中医的框架下，肾脏控制生殖，冲任经络支持着床和妊娠，STP传统上用于补肾、调节冲任和稳定妊娠。复发性流产的临床试验和荟萃分析表明了潜在的益处和可接受的安全性，尽管证据基础是异质的，并且主要集中在植入后的结果上。现代药理学研究表明，它在生殖系统疾病，特别是复发性流产（RPL）中具有多靶点作用。实验模型表明，STP及其修饰形式可以调节宫内微生物群胆汁酸-FXR-NLRP3炎性小体轴，并恢复糖酵解乳酸盐-MCT4/GPR81信号传导。此外，STP可以通过SGK1/ENaC途径增强蜕膜化，通过上调TNFAIP3和抑制NF-κB活化促进母胎免疫耐受，并抑制铁死亡以改善妊娠结局。这些研究在STP可以增强子宫内膜功能的断言上存在重叠。考虑到RPL发生在成功植入后，而植入失败先于RPL，很有可能STP也可能对植入障碍具有治疗潜力。然而，STP在治疗植入失败中的潜在作用，特别是其与子宫内膜容受性和关键信号通路的机制联系，尚未得到探索。

本研究旨在确定JWSTW是否改善米非司酮诱导的胚胎植入功能障碍（EID）大鼠模型的植入结果。加味寿胎丸（JWSTW）是一种基于实践的STP改良剂，通过加入丹参、当归和香附，这是一种在临床环境中经常与STP一起使用的组合，用于解决与植入失败相关的子宫组织稳态和灌注相关特征。从中医的角度来看，这些添加物旨在滋养和活血益气，从而补充STP的补肾、稳胎作用，并与植入障碍中常见的灌注和稳态相关特征相一致。我们假设JWSTW调节子宫内微生物群、代谢和母胎免疫，PPAR通路是关键介质。为了解决这个问题，我们将子宫微生物群的宏基因组学、子宫内膜转录组学、基于药代动力学的代谢组学和血清代谢组学与网络药理学和实验验证相结合，以阐明JWSTW的机制并确定潜在的治疗靶点。

加味寿胎丸组成：

【结果部分】

1.米非司酮诱导的EID大鼠模型中JWSTW的实验设计与表型评估。

2.米非司酮诱导的EID大鼠模型中子宫内膜容受性相关标志物的IHC评估。

3.大鼠经JWSTW处理14天后子宫组织的RNA测序分析（治疗EIDR）。

4.血清代谢组学研究揭示了米非司酮诱导的EID大鼠模型中与 JWSTW 相关的代谢重塑现象。

5.JWSTW的LC-MS/MS谱图分析及网络药理学研究，将JWSTW组分与EID相关联。

6.分子对接与分子动力学可视化。

7.在米非司酮诱导的Eid大鼠模型中， JWSTW 改变了子宫灌洗液中的子宫微生物群组成。

8.在米非司酮诱导的EID大鼠模型中， JWSTW可调控子宫内PPAR信号通路及脂质转运相关基因与蛋白质的表达。

9.在米非司酮诱导的EID大鼠模型中验证JWSTW调控子宫PPAR信号通路的作用机制。

10.JWSTW治疗可改善复发性流产后（RIF）患者的子宫灌注及子宫内膜厚度。

【结论与讨论】

本研究通过整合表型评估、多组学分析、网络药理学及分子验证等方法，提供了综合性证据，表明 JWSTW 与复发性流产（RIF）患者子宫内膜受容性的改善相关，并提出了相应的机制假说。在米非司酮诱导的EID大鼠模型中， JWSTW 与更佳的着床结局以及增强的子宫内膜受容性相关指标（包括子宫内膜厚度和灌注指数）显著相关。多层次分析一致表明，与 PPAR 相关的脂质代谢通路是 JWSTW 治疗的关键特征，而非以炎症为主的信号通路。采用 PPAR 激动剂和拮抗剂进行的体内药理学调节实验进一步证实了该通路与受容性表型的相关性，这与 PPAR 对JWSTW相关效应的作用机制相符。总体而言，这些发现为将 JWSTW 的潜在临床应用范围从复发性流产扩展至ART相关RIF中的着床功能障碍提供了理论依据，同时强调了开展前瞻性研究以验证其疗效、安全性和因果关系的必要性。

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