守护航天与地面的骨骼：多研究机构成果为开发心血管安全的硬骨抑素抑制剂以对抗失应力所致骨质流失奠定基础

太空失重（微重力）环境可引起航天员骨 代谢紊乱（骨质流失）【1】和心血管功能失调（颈动脉僵硬度升高）【2】等多种病理生理改变。同时，随着我国老龄化的趋势日益严重，地面老年长期卧床患者已经接近 5000 万【3】，长期卧床引起骨代谢紊乱（骨质疏松）【1, 5】和心血管功能失调（动脉硬化）【6, 7】。 两者 均是典型的 “ 天地共患疾病 ” 。 成骨细胞 介 导的骨形成减少是失 重所致 骨质流失 与地面 长期卧床所致 骨质疏松的核心机制之一【8, 9】。硬骨抑素 （ Sclerostin ） 作为骨形成的负调控因子，已成为 促 成骨治疗的重要靶点【10】。已上市的 主要靶向硬骨抑素蛋白 loop2 结构域的单抗药物 治疗绝经后骨质疏松症疗效显著，并拟纳入 NASA 2030 火星计划用于对抗宇航员失重性骨质流失【11】。然而， 该药物 在临床应用中出现了严重心血管事件， 美国食品药品监督管理局 （ US-FDA ） 已 “ 黑框警 告” 其心血管风险【12】，在本身就易诱发心血管功能失调的 失重 / 长期卧床条件 下，安全隐患尤为突出。 因此，亟需 开发 既能有效抗骨质流失、又具备心血管安全性的 硬骨抑素精准抑制策略 ，以防治太空失重及 老年 长期卧床 所致 骨质流失 。

香港浸会大学 等团队长期围绕 硬骨抑素 展开研究。 之前的研究 发现 硬骨抑素 loop3 结构域仅参与 抑制骨形成，而不参与心血管保护，提示其 有望成 为心血管安全的促成骨精准治疗靶点【13】。基于这一靶点的核酸 适 配体 Apc001 ，在成骨不全 症动物 模型中验证了其促成骨效能与心血管安全性【14】。硬骨抑素通过其 loop2 结构域与巨噬细胞 表面 ApoER2 受体相互作用，抑制动脉粥样硬化相关心血管事件【15】。进一步 研究发现 硬骨抑素 loop3 结构域与成骨细胞 LRP4 受体结合的 “ 锚定 ” 机制，促进 硬骨抑素 loop2-LRP6 结合，从而参与硬骨抑素抑制 Wnt /β catenin 信号通路，负调控骨形成【16】。

近期 ， 团队将研究 拓展至失 应力 所致骨质流失 领域 。 香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所 张戈 讲座教授团队 （ 靶点分子机制 研究） 、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台 王璐瑶 教授团队 （ 骨代谢 研究） 与 香港中文大学医学院 张保亭 教授团队（结构生物学研究）、 中国人民解放军空军军医大学 张舒 教授团队 （ 颈动脉功能研究 ） 、 香港中文大学 医学院 秦岭 教授 （ 欧洲科学院院士 ）及 香港浸会大学 系统医学与健康科学研究院 吕爱平 讲座 教授 （ 欧洲科学院院士 ） 合作， 在Journal ofOrthopaedicTranslation发表题为TranslationBlockinginteraction ofsclerostinloop3 with osteoblastic LRP4 counteracts bone loss without increasing arterial stiffness during mechanical unloading的研究成果。该研究在失应力模型中验证靶向硬骨抑素loop3的安全价值与抗骨质流失潜力。

本研究 采 用 模拟失应 力（机械回旋和后肢悬吊）模型 ， 首次发现硬骨抑素 loop3 结构 域 同样 通过与成骨细胞 LRP4 受体相互作用，参与贡献失应力引起的骨质流失。特异性基因敲除 或靶向 抑制硬骨抑素 loop3 结构域 ，可显著对抗 模拟失应力 小鼠 的 骨质流失，且 不 增加颈动脉僵硬度 （ 与加重颈动脉僵硬的 已上市单抗药物 形成鲜明对比 ） 。这意味着， 该 精准硬骨抑素抑制 策略在失应力环境下具有独特的心血管安全性优势。 这一 研究成果为开发用于航天员及地面 老年 长期卧床患者的心血管 安全抗 骨质流失 药物提供了关键实验依据 与转化基础 。

香港浸会大学罗 守辉骨 与关节疾病转化医学研究所张戈 讲座 教授、粤港澳大 湾区适配体 转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、香港中文大学医学院张保亭教授 、 中国人民解放军空军军医大学 张舒 教授 为该 研究 论文的共同通讯作者。粤港澳大 湾区适配体 转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、 香港中文大学医学院 张宁 博士 与 江和文博士 、 香港浸会大学博士研究生陶晓 卉 同学、香港中文大学医学院 马元 博士 、 中国人民解放军空军军医大学 胡泽兵 教授 为该论文的共同第一作者。 香港中文大学医学院秦岭教授 （欧洲科学院院士） 对 本 项工作 的骨代谢研究给予了关键指导， 香港浸会大学系统医学与健康科学研究院吕爱平教授（欧洲科学院院士） 对 本项工作的 分子生物学 研究提 出 了 专业建议 ，中国科学院上海技术物理研究所张涛研究员对 构建 模拟失应力 细胞 模型提供了专业 指导 。

https://authors.elsevier.com/sd/article/S2214-031X(26)00073-2

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