上海
肿瘤免疫治疗新靶点的发现与新型药物递送工具的发展对提高肿瘤免疫治疗效率、克服免疫治疗抵抗性具有重要意义。南开大学生命科学学院曹雪涛院士团队曾发现肿瘤细胞可异常表达CD28并促进肿瘤免疫逃逸，肿瘤细胞内的CD28可作为肿瘤免疫治疗新靶点（Cancer Cell, 2025, 43(1): 86-102）。然而，鉴于CD28在T细胞活化与抗肿瘤免疫中的关键作用，如何选择性靶向肿瘤细胞CD28而不影响T细胞是开发基于肿瘤细胞CD28的治疗策略的重要基础。脂质体（Lipid Nanoparticle, LNP）是核酸类药物递送最常用的工具，研发选择性靶向肿瘤细胞的LNP具有重要意义。
近日，南开大学生命科学学院曹雪涛教授、丁丹研究员作为共同通讯作者在Advanced Science在线发表题为Tumor-Specific Delivery of CD28 siRNA viaLyso-PC C-16 Modified Lipid Nanoparticles Overcomes Anti-PD-1 Resistance by Remodeling Tumor Microenvironment的研究论文，该研究研制了一种具有肿瘤细胞靶向性的LNP，并利用该脂质体瘤内递送CD28小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA），实现肿瘤细胞特异性CD28敲降，抑制肿瘤进展并克服肿瘤对PD-1抗体治疗抵抗性。
本研究利用了快速增殖的肿瘤细胞高度活跃的Lands’ cycle代谢特征，巧妙使用Lands’ cycle主要代谢底物Lyso-PC C-16修饰传统的基于SM-102的LNP（COM-LNP），开发得到了LPC-LNP。相比COM-LNP，LPC-LNP不仅具有更高的核酸递送效率，还展现出了优异的肿瘤细胞特异性，能在体内逃逸吞噬细胞清除，显著富集在肿瘤细胞内，而不进入T细胞等免疫细胞。
瘤内注射包裹Cd28 siRNA的LPC-LNP（LPC-LNP-Cd28）能够特异性敲降肿瘤细胞CD28而不影响T细胞CD28，激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长；而瘤内注射包裹Cd28 siRNA的传统的LNP（COM-LNP-Cd28）则在敲降肿瘤细胞CD28的同时降低了肿瘤微环境内CD4+ T细胞CD28表达，不能有效抑制肿瘤生长。LPC-LNP-Cd28联合PD-1抗体治疗能够进一步激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期，克服肿瘤对PD-1抗体治疗的抵抗性。
综上所述，本研究研制了具有肿瘤细胞特异性的LPC-LNP，是一种具有转化前景的纳米药物递送平台。同时，本研究利用LPC-LNP进一步验证了肿瘤细胞内CD28作为肿瘤免疫治疗新靶点的潜力与可行性。
南开大学生命科学学院曹雪涛院士、丁丹研究员是论文的共同通讯作者，南开大学生命科学学院博士后柴洋洋、博士生王棵雨和方佳丽是论文的共同第一作者。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.76003
制版人：十一
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