Autophagy｜金帮明/陈腾祥/李海洋团队揭秘MEN1缺失扰乱线粒体自噬影响线粒体稳态作为靶向治疗肝癌发生新机制

肝细胞癌（ HCC ） 恶性程度高 ， 患者 五年 生存率低 ， 目前 临床可 用 靶 向药物 有限 。 线粒体稳态 失衡 与异常线粒体自噬是 驱动 肝癌 进展的 关键因素【1】。 多发性内分泌瘤 1 型 （ M ultiple endocrine neoplasia type 1, MEN1 ） 综合征 基因 MEN1 编码 的 m enin 蛋白， 该蛋白经典位于细胞核内 ， 通过招募染色质修饰 复合物 与转录因子调控基因转录【2, 3】。 已有研究发现， menin 肝脏病变进程中表现出 截然相反的生物学效应 ，它可对脂肪肝起到保护效果，却又能促进肝癌进展【4, 5】。 这种 从 “ 肝脏保护因子 ” 到 “ 促癌蛋白 ” 的功能转换 被认为与 与 脂肪肝、肝硬化 逐步演变为 肝癌过程中微环境 重塑密切 相关，但亚细胞定位是否 调控其 功能转换尚不明确。

近期，贵州医科大学金帮明、陈腾祥、李海洋团队 在Autophagy发表 题为MEN1/menindeficiency suppresses hepatocellular carcinogenesis via disruptingmitophagy-mediated mitochondrial homeostasis的 研究 成果。该研究证实menin蛋白可定位于线粒体，其依靠N端靶向序列锚定在线粒体外膜，正向调控PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬。肝细胞特异性敲除Men1会阻断线粒体自噬进程，造成受损线粒体大量累积进而抑制肝癌进展。该成果为肝癌靶向新药开发提供了潜在靶点。

既往 研究主要围绕 menin 细胞核转录因子及表观遗传调控功能展开 ， 也有报道观察到 该蛋白可分布 于细 胞质【6】，但 menin 能否定位 于线粒体 以及在下立体中发挥何种 生物学 作用目前尚无明确 实验证据。研究团队借助蛋白互作组 学 、亚细胞分离、 蛋白 截短 与 定点突变等 技术 实验证实 menin 通过自身 N 端 线粒体靶向序列 （ MTS ） 结合 TOM M 20 复合体并锚定于线粒体外膜 。 利用 85 例临床配对样本 以及 TCGA 、 ICGC 和 GEO 公共肿瘤数据库分析 一致表明，肝癌组织 中 线粒体 menin 蛋白 显著 上调 ， 其表达丰富与 肿瘤 病理 分级 呈正相关 ， 与患者总体 生存期 呈负相关 ， 表明线粒体 menin 参与肝细胞癌发生发展。

团队进一步 构建肝细胞特异性 M en1 敲除（ HMKO ）小鼠， 采用 DEN+CCl ₄ 诱导 建立小鼠 原位肝癌模型 ； 代谢组 学 检测发现 M en1 缺失大幅扰动 肝细胞内 糖、脂、氨基酸 等多条 能量代谢 通路 。体外能量应激模型下， MEN1 缺失激活 AMPK-MFF-DRP1 通路诱发线粒体过度碎裂 ， 造成 氧化磷酸化 功能下降 、 ATP 生成减少以及 ROS 累积 。 借助 Mito- Keima 、 mRFP-GFP-LC3 、 DQ-BSA 等自噬检测工具，证实 MEN1 正向调控 PINK1-Parkin 介 导的线 粒体自噬； MEN1 敲除 会阻碍受损线粒体清除进而诱导肝癌 细胞凋亡。 使用 PINK1-Parkin 通路 激动剂 T0467 开展体内外 功能 挽救实验 ， 发现 激活线粒体自噬能够逆转 MEN1 缺失带来的抑瘤效果， 明确 了 MEN1 调控 PINK1-Parkin 通路影响 线粒体自噬 在 肝癌进展 中的 调控 作用 。 现有 menin 抑制剂 Revumenib 已获 批用于 白血病临床治疗，本 研究 成果 也说明 靶向阻断 menin 的 线粒体 定位与功能 有望 成为肝癌治疗的新方向 。

本研究由 贵州医科大学基础医学院 金帮明 副教授 、 陈腾祥 教授 、贵州医科大学附属医院肝胆外科李海洋 教授担任 共同通讯作者。 贵州医科大学 2022 级 博士生 陈潮春、 2024 级 博士生 余大芳、 2023 级 硕士生 唐 得 坤 、 2024 级硕士生 刘梦 圆为 共同第一作者 。 该工作得到了贵州医科大学基础医学院何美娜教授（电镜分析）、周宇霞教授（提供 Alb- Cre 基因小鼠）及张甜副教授（提供线粒体探针或质粒）的大力支持。

原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2026.2677182

制版人：十一

参考文献

1. Chen TH, Lin SH, Lee MY, et al. Mitochondrial alterations and signatures in hepatocellular carcinoma.Cancer Metastasis Rev.2025; 44(1):34.

2. Huang J, Gurung B, Wan B, et al. The same pocket in menin binds both MLL and JUND but has opposite effects on transcription.Nature.2012; 482(7386):542-6.

3. Matkar S, Thiel A, Hua X. Menin : a scaffold protein that controls gene expression and cell signa ling.TrendsBiochemSci.2013; 38(8):394-402.

4. Cao Y, Xue Y, Xue L, et al. Hepatic menin recruits SIRT1 to control liver steatosis through histone deacetylation.JHepatol.2013; 59(6):1299-306.

5. Xu B, Li SH, Zheng R, et al. Menin promotes hepatocel lular carcinogenesis and epigenetically up-regulates Yap1 transcription.Proc NatlAcadSciU S A.2013; 110(43):17480-5.

6. Roininen N, Takala S, Haapasaari KM, et al. Neuroendocrine Breast Carcinomas Share Prognostic Factors with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Putative Prognostic Role of Menin , p27, and SSTR-2A.Oncology. 2019; 96(3):147-55.

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