【Org. Lett.】四川师范大学曹鹏/汪必琴团队：通过烯基噻蒽盐与脲的二胺化反应实现咪唑烷酮的区域与立体选择性合成

导语

在药物化学领域，含氮杂环化合物始终占据着核心地位。据统计，美国FDA批准的药物中，近60%的药物分子含有氮杂环结构。其中，咪唑烷酮（Imidazolidinone）作为一种重要的五元含氮杂环骨架，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和临床药物分子中。例如，治疗高血压的盐酸咪达普利（Imidapril）、抗炎镇痛的Zetidone、靶向胆汁淤积性肝病（CLD）的PPARα/δ激动剂，以及新型微管蛋白抑制剂PIB-SO等，都包含这一关键结构单元。因此，开发高效、高选择性的咪唑烷酮构建方法，一直是合成化学和药物化学领域的研究热点。

近日，四川师范大学化学与材料科学学院的曹鹏教授、汪必琴教授课题组在有机化学权威期刊Organic Letters上发表了一项重要研究成果（DOI：10.1021/acs.orglett.6c01565）。本文发展了一种通过烯基噻蒽盐（alkenyl thianthrenium salts）与脲（urea）的二胺化反应，成功实现了咪唑烷酮类化合物的区域选择性和立体选择性合成。

前沿科研成果

突破现有方法的局限

传统的咪唑烷酮合成方法往往依赖于烯基脲、炔基脲、1,2-二胺或氮杂环丙烷等特殊底物，步骤繁琐，其脲底物的适用范围较窄，通常只能使用带有强吸电子基团的对称脲。

为解决这一问题，曹鹏和汪必琴团队设想利用烯基噻蒽盐作为双亲电试剂，与廉价易得的脲直接发生串联的二胺化/环化反应，一步构建咪唑烷酮环。（图1，this work）在温和的碱性条件下（K₃PO₄或KOH，二氯甲烷中室温反应），各种取代的脲与烯基噻蒽四氟硼酸盐可以高效、高选择性地发生环加成反应，生成多取代的咪唑烷酮产物。

（图1，图片来源：Org. Lett.）

广泛的底物适用范围与优异的官能团兼容性

研究团队首先考察了不同结构的烯基噻蒽盐。无论是苯环对位、间位还是邻位带有给电子或吸电子取代基（如甲基、甲氧基、氯、溴等）的苯乙烯类底物，都能以73%至94%的良好至优异产率得到目标产物。正丁基、溴丁基、苯乙基或环己基取代烯烃同样顺利进行。此外，共轭二烯和环状烯烃衍生的噻蒽盐也表现出良好的反应性，以中等到良好的产率得到稠环咪唑烷酮。化合物3t的化学结构通过单晶X-射线衍射证实为顺式（syn）双环结构，展示了该反应良好的立体选择性。（图2）

（图2，图片来源：Org. Lett.）

对称脲的底物范围考察结果显示，N,N′-二芳基脲的苯环上带有不同电子效应和位置的取代基时，反应均能兼容，以良好产率得到相应的4-位取代咪唑烷酮。即使是带有大位阻2,5-二异丙基的脲，也能以85%的高产率和极高的区域选择性得到单一产物，化合物4k的结构得到了单晶衍射的证实。（图3）

（图3，图片来源：Org. Lett.）

当使用N-苯基-N′-苄基脲等非对称底物时，反应专一性地发生在脲（更活泼）的氮原子上，以中等到良好产率得到单一的5-位取代产物。一系列N-芳基/N′-烷基取代的非对称脲均能顺利反应，证明了该方法在构建结构多样性咪唑烷酮方面的巨大潜力。（图4）

（图4，图片来源：Org. Lett.）

机理探讨与应用价值

基于实验结果，作者提出了一个合理的反应机理。（图5）在碱的作用下，脲中酸性较强的N-H键被去质子化，形成的氮负离子对烯基噻蒽盐的β-位进行亲核加成，生成硫叶立德中间体。随后，分子内的另一个N-H质子发生转移，并通过分子内烷基化环化，最终得到咪唑烷酮产物。对于非对称脲，由于KOH优先去质子化芳胺（pKa较小）的N-H，从而决定了亲核进攻的位点，解释了反应的区域选择性。

（图5，图片来源：Org. Lett.）

为了展示该方法的实用价值，研究团队实现了克级规模放大实验。更重要的是，该方法应用于一种具有抗胆汁淤积性肝病（CLD）活性的PPARα/δ激动剂分子（化合物9）的简洁合成中，仅需三步即可以50%的总收率得到目标生物活性分子，充分体现了该策略在药物合成与后期修饰中的巨大应用潜力。（图6）

（图6，图片来源：Org. Lett.）

烯基噻蒽盐与脲的串联反应为咪唑烷酮类化合物提供了一条便捷、高效且高选择性的合成新途径。该反应条件温和、底物适用范围极广，能够兼容对称及非对称的多种脲以及不同类型烯烃，并以优异的区域和立体选择性构建目标产物。这一研究成果不仅丰富了硫鎓盐化学的应用范畴，也为相关活性分子和药物的研发提供了有力的合成工具。

论文信息

原文标题：Regio- and Stereoselective Synthesis of Imidazolidinones by Diamination of Alkenyl Thianthrenium Salts with Urea

单位：四川师范大学化学与材料科学学院

作者：Rui He, Jian Xiao, Jun Zhong, Hao Yuan, Min Yang, Minghui Xu, Wenhao Yu, Hai-Liang Ni, Ping Hu, Bi-Qin Wang, Peng Cao

期刊：Organic Letters

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01565

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