浙江
呼吸道黏膜表面的分泌型IgA和常驻记忆T细胞构成了机体抵御病毒的第一道防线，但传统肌肉注射疫苗在激发这类局部免疫方面的效果一直不理想，导致了黏膜疫苗的研发一直受阻。2026年6月17日，复旦大学基础医学院姜世勃教授和陆路教授团队与美国ANP Technologies公司合作在《Nature Nanotechnology》杂志发表论文，他们开发了名为NanoCF501的纳米颗粒型STING激动剂佐剂，通过鼻腔给药途径仅需要肌肉注射标准用量1/20，就能够在动物模型中激发针对多种β冠状病毒的持久黏膜免疫和系统性免疫应答。
研究团队用聚乙基噁唑啉聚合物把小分子STING激动剂CF501包裹成了粒径约18纳米的单分散纳米颗粒，这么小的尺寸让它能够顺利穿透呼吸道黏液屏障，而药代动力学实验的结果也印证了这一设计思路——NanoCF501经鼻腔给药后在大鼠血浆中完全检测不到，说明它老老实实地待在了呼吸道局部，没有跑到全身去惹麻烦，这也就从源头上规避了STING激动剂系统性暴露可能带来的安全性隐患。
在免疫效果方面，研究团队设计了一个包含SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV三种病毒受体结合域的四价嵌合抗原SSM2。把NanoCF501和SSM2一起给小鼠鼻腔滴进去之后，支气管肺泡灌洗液里的RBD特异性sIgA滴度和中和抗体水平都远远超过了用游离CF501的对照组，而且仅仅1微克的NanoCF501鼻腔给药就激发出了和20微克肌肉注射旗鼓相当的系统性中和抗体水平。他们又把NanoCF501和CpG1018、MF59、cGAMP、Poly(I:C)这些已经上市或者正在临床研究的佐剂放在一起比了比，结果NanoCF501在诱导呼吸道sIgA、中和活性以及系统性抗体应答各方面都表现出了明显的优势。
单细胞转录组测序把NanoCF501的作用机制讲得清清楚楚。给药后6个小时之内，小鼠肺部的IFN-β、CXCL-10、CCL-5这些细胞因子的表达就蹭蹭往上涨，到了24小时，树突状细胞已经开始往引流淋巴结迁移，它们的抗原摄取能力和MHC II、CD86这些共刺激分子的表达水平也显著增强了。此外，B细胞的克隆扩增、IgA/IgG1类别转换、体细胞高频突变全都活跃了起来，生发中心B细胞和记忆B细胞也大量生成。T细胞中CD4+和CD8+的组织驻留记忆T细胞被大量诱导出来，而且这些TRM细胞在鼻腔和肺里面一待就是至少12个月。
随后，在真正的病毒攻毒实验里，NanoCF501/SSM2鼻腔免疫的小鼠面对SARS-CoV-2 Delta和BA.5.2变异株表现得很稳定，体重没有往下掉，肺里的病毒载量也远低于对照组。此外，连那些根本没有被设计进抗原里的蝙蝠来源SARSr-CoV WIV1和RsSHC014，免疫组小鼠照样体重稳定，肺组织里也为检测到病毒。团队还把NanoCF501用在了已经上市的四价流感亚单位疫苗上，结果鼻腔联合免疫之后，小鼠针对H1N1、H3N2和两种B型流感病毒的黏膜抗体和血清抗体滴度都显著抬升了。恒河猴模型里也看到了类似的效果。
最后，团队让大鼠接受了标准剂量18倍（90微克）的NanoCF501三次鼻内给药后，体重、血液学参数、血清生化指标和各器官的组织病理学检查统统没有发现异常，微核试验、Ames试验和染色体畸变试验也都干干净净，没有检测到任何致突变或者致染色体断裂的活性，表明NanoCF501具有良好的安全性。
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