上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在肿瘤发生和进展过程中，自然杀伤（NK）细胞和 CD8+ T 细胞作为免疫系统中的两个关键效应性成分，介导恶性细胞的清除。尽管基于 T 细胞的免疫疗法已取得显著的临床成果，尤其是通过 PD-1 阻断来重新激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）——适应性免疫的主要效应细胞，但先天免疫的作用正日益受到关注，特别是 NK 细胞。例如，免疫检查点受体 NKG2A 已被确认为 NK 细胞上的功能性抑制分子，其阻断已成为一种可行的免疫治疗策略。目前的免疫疗法通常通过受体-配体相互作用靶向 T 细胞或 NK 细胞亚群；然而，CTL 与 NK 细胞也可在肿瘤微环境（TME）中协同作用，共同调控抗肿瘤免疫反应。这些发现凸显了同时激活先天免疫和适应性免疫系统的治疗潜力。
2026 年 6 月 16 日，中国科学技术大学郑晓虎教授、田志刚院士、马洪第副教授及复旦大学上海医学院孙昊昱教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：TIGIT-targeted IL-12 fusion protein engages NK and CD8+ T cells for potent tumor immunotherapy 的研究论文。
该研究开发了TIGIT 靶向的 IL-12 融合蛋白——T-12，旨在克服传统的 IL-12 全身毒性并增强肿瘤局部免疫应答，同时激活了NK 细胞和 CD8+ T 细胞，实现了强效的肿瘤免疫治疗。
野生型白细胞介素-12（IL-12）在临床应用中的局限性在于其系统性激活，会导致严重的毒性反应。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种名为αTIGIT-IL12（T-12）的融合蛋白，该蛋白将 13G6（αTIGIT）抗体的 scFv 片段与 IL-12 串联融合。T-12 能够选择性定位于肿瘤部位，并在体内同时靶向肿瘤内的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞。T-12 在多个小鼠肿瘤模型中展现出卓越的减轻肿瘤负荷效果，该效果依赖于 NK 细胞和 CD8+ T 细胞。与野生型 IL-12 相比，T-12 优先激活肿瘤浸润的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞，而非外周相应的细胞。在荷瘤模型治疗中，与野生型 IL-12 相比，T-12 经全身给药后表现出更高的安全性，其最大耐受剂量提高了约 100 倍。T-12 在检查点抑制剂不敏感的肿瘤模型和转移性肿瘤模型中均表现出强大的治疗效果。这些发现凸显了 T-12 融合蛋白作为免疫治疗策略的潜力。
该研究的核心发现：
IL-12/抗 TIGIT 融合蛋白（T-12）对肿瘤中的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞表现出强效亲和力；
T-12 可诱导肿瘤中 NK 细胞的增殖以及具有记忆样特性的 CD8+ T 细胞；
与野生型 IL-12 相比，T-12 显著减轻了全身毒性；
T-12 能有效抑制 αPD-1 耐药性肿瘤并根除转移灶。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00293-4
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