上海
胎盘的正常发育是维持胚胎存活与生长的根本前提。作为母胎之间物质交换与信息传递的核心器官，胎盘承担着营养物质转运、激素合成分泌以及免疫屏障构建等多重功能【 1】。这些功能的实现依赖于滋养层细胞增殖与分化过程的精密调控，其中细胞周期的有序进行是保障上述过程顺利完成的关键基础。近年的研究逐渐揭示，机械敏感性离子通道及曲率感知相关蛋白能够将细胞所处微环境中的张力、渗透压等物理信号转化为细胞内的生化信号，进而对细胞周期与增殖活动施加调控【2】。然而，胎盘发育过程中如何感知并响应这类机械信号，并据此调控细胞周期的具体分子机制，目前在细胞生物学领域仍缺乏系统阐释，是亟待解决的重要科学问题。
2026年6月8日，深圳湾实验室张洋团队与厦门大学曹彬课题组在 Nature Communications上发表了题为 TMEM63B Regulates Nucleocytoplasmic Transport and Placental Development的研究论文，揭示了TMEM63B调控滋养层细胞周期进程与胎盘发育的分子机制。
在TMEM63B的分子功能被阐明之前，已有三项独立的大规模基因组筛查研究分别将其列为可能参与有丝分裂机械调控的候选膜蛋白【3-5】。此外，国际小鼠表型联盟（IMPC）的数据显示，TMEM63B属于围产期致死基因【 6】。这些前期线索共同提示，TMEM63B在发育过程中可能承担着重要却尚未明确的功能。
张洋研究团队的工作表明，作为渗透压/机械敏感性离子通道，TMEM63B能够将渗透压及机械力信号转化为细胞内信号，通过维持Ran-XPO1复合体的稳定性，精确调控细胞周期负调控因子CDKN1A/p21的核质穿梭，从而保障细胞周期的有序推进。一旦TMEM63B缺失，细胞周期关键调控因子的核质转运将受到阻碍，导致滋养层细胞增殖能力下降，进而引发胎盘功能不全及围产期致死。该研究揭示了TMEM63B在机械信号转导、细胞周期调控及胎盘发育中的重要作用，也为妊娠相关并发症的临床干预提供了潜在的新思路。
图1 TMEM63B调控胎盘发育的作用机制示意图
研究团队首先构建了TMEM63B全身敲除小鼠，发现纯合敲除小鼠出生比例不足5%，显著偏离孟德尔遗传比例，且胚胎及胎盘重量显著降低，提示围产期大量死亡。研究团队进一步利用Elf5-Cre构建了胎盘滋养层特异性敲除小鼠，同样观察到出生率严重下降及发育缺陷，从而证实胎盘中TMEM63B的缺失是导致围产期致死的关键原因。
为了理解TMEM63B在胎盘滋养细胞中的功能，研究团队敲除BeWo细胞、人滋养层干细胞及三维类器官中的TMEM63B，结果显示细胞增殖严重受损，而回补TMEM63B可恢复细胞增殖能力。流式细胞术显示敲除细胞S期比例下降、G2/M期比例升高，证明TMEM63B是细胞周期进程的关键调控因子。
为了阐明相关的分子机制，研究团队联合RNA-seq与TurboID蛋白质组学分析发现核质转运通路富集最为显著。进一步实验表明，TMEM63B可与Ran蛋白在质膜共定位并直接互作；敲除TMEM63B后，Ran及核输出蛋白XPO1表达下调，Ran-XPO1复合体失稳，核质转运功能受损。采用区室化邻近标记定量质谱，鉴定出CDKN1A/p21在敲除细胞核内显著积累，且转录组与蛋白质组结果一致。p21是细胞周期核心负调控因子，其功能依赖核内定位。在条件敲除小鼠胎盘同样观察到XPO1、Ran下调及p21核质比升高，与体外实验结果吻合。
值得注意的是，细胞在有丝分裂过程中通常伴随显著的体积变化与渗透压波动【7】，这一过程的顺利进行依赖于细胞对相应物理信号的感知与适应性响应机制。TMEM63B作为一种渗透压/机械敏感性离子通道，在细胞体积膨胀或渗透压改变时被激活，从而启动相应的下游适应性反应【 8】。研究发现，在低渗处理条件下，野生型细胞中TMEM63B的激活可促使细胞体积迅速恢复至正常水平，并伴随核质转运效率的显著提升；而TMEM63B敲除细胞不仅难以从低渗诱导的体积肿胀中恢复，其核质转运障碍亦进一步加重，CDKN1A/p21的核质穿梭过程也受到明显影响。上述结果提示，TMEM63B通过感知渗透压及机械力信号介导细胞体积调节，进而调控核质转运过程，最终保障细胞增殖的正常进行。
综上所述，该研究首次确立了渗透压/机械敏感性离子通道TMEM63B作为连接机械转导与细胞周期调控的关键枢纽，揭示了其通过“渗透压/机械力感知—核质转运—CDKN1A/p21核质运输”这一轴心通路调控滋养层增殖与胎盘发育的精细分子机制，为妊娠并发症（如胎儿生长受限）的发病机制研究和治疗干预提供了全新的理论框架与潜在靶点。该研究也是团队在胎盘发育研究方向上的又一重要进展（Science Advances, 2020; eLife, 2022; Nature communications, 2025）。
深圳湾实验室张洋研究员与厦门大学曹彬教授为论文的共同通讯作者。深圳医学科学院-西湖大学联培博士生蔡梦雅为该论文的第一作者。厦门大学博士后郑婉珊和深圳湾实验室联培学生赖锐嘉、黄健民、曹坤、刘翔亦作出了重要贡献。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-73992-3
制版人： 十一
参考文献
1. Burton, G. J. & Fowden, A. L. The placenta: a multifaceted, transient organ.Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci.370, 20140066 (2015).
2. Wozniak, M. A. & Chen, C. S. Mechanotransduction in development: a growing role for contractility.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.10, 34–43 (2009).
3. Hutchins, J. R. A. et al.Systematic Analysis of Human Protein Complexes Identifies Chromosome Segregation Proteins.Science328, 593–599 (2010).
4. Kittler, R. et al. Genome-scale RNAi profiling of cell division in human tissue culture cells.Nat. Cell Biol.9, 1401–1412 (2007).
5. Toyoda, Y. et al. Genome-scale single-cell mechanical phenotyping reveals disease-related genes involved in mitotic rounding.Nat. Commun.8, 1266 (2017).
6. Dickinson, M. E., Flenniken, A. M., Brown, S. D. M., Adams, D. J. & Murray, S. A. High-throughput discovery of novel developmental phenotypes.Nature537, 508–514 (2016).
7. Cadart, C., Zlotek-Zlotkiewicz, E., Le Berre, M., Piel, M. & Matthews, H. K. Exploring the Function of Cell Shape and Size during Mitosis.Dev. Cell29, 159–169 (2014).
8. Du, H. et al. The Cation Channel TMEM63B Is an Osmosensor Required for Hearing.Cell Rep.31, (2020).
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