Nat Commun丨小分子靶向宿主受体血管紧张素2(ACE2)可广谱抑制冠状病毒并保留ACE2生理功能

Featured：ACE2 位于“细胞之门”旁，墙上贴满病毒发布的“通缉令”。在 MB-32 变构抑制剂的帮助下，ACE2 戴上“伪装”，改变了病毒熟悉的识别特征，使 SARS-CoV-2 难以发现并结合 ACE2。

病毒感染及抗病毒治疗具有显著的特殊性：在免疫压力或药物选择压力下，病毒基因组常表现出高度突变倾向，易导致其逃逸疫苗诱导的中和抗体、单克隆抗体及小分子抗病毒药物的作用。SARS-CoV-1与SARS-CoV-2即为典型例证——新冠病毒持续进化已导致多种变异株对现有单抗类药物产生明确耐药性，同时亦显著削弱了现有疫苗所诱导的中和抗体保护效力。此外，近年来在蝙蝠、穿山甲等天然宿主中陆续鉴定出多株具有跨种传播潜力的新型冠状病毒，进一步凸显开发靶向宿主保守因子的广谱抗病毒策略的紧迫性与战略价值。值得注意的是，SARS-CoV-1与SARS-CoV-2均依赖宿主细胞表面高度保守的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体介导病毒附着与内吞入侵。因此，靶向阻断病毒刺突蛋白与ACE2受体的相互作用，不仅有望克服病毒高频突变所致的快速耐药难题，还可作为广谱抗冠状病毒干预的核心路径，并为联合用药（如鸡尾酒疗法）提供机制互补的新型药物组成。

近日，Nature Communications发表了来自清华大学药学院刘刚教授与港大陈志伟、刘利、朱轩等团队合作报到了最新研究成果：Human Angiotensin-Converting Enzyme 2-Specific Benzothiazole-based Allosteric Inhibitor against Pan-Sarbecoviruses（小分子靶向宿主受体血管紧张素2可广谱抑制沙贝病毒并保留ACE2生理功能）。

该研究通过建立病毒感染融合第一步高通量筛选模型，并筛选2万余个化合物，发现了小分子苯并噻唑类化合物YY‑688及其优化的产物MB-32可展现出广谱抗病毒活性，不仅能高效抑制新冠病毒野生型及Alpha、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5、XBB.1、JN.1）等多种变异株，还能有效阻断SARS-CoV-1以及蝙蝠（Rs7327、Rs4231）和穿山甲（PCoV-GX）来源的沙贝病毒入侵（涵盖假病毒与活病毒模型），其半数抑制浓度（IC50）处于纳摩尔至低微摩尔范围。此外，MB-32对非ACE2依赖的MERS-CoV及水疱性口炎病毒（VSV）未表现出抑制作用，证实了该化合物具有靶点选择性（图1）。

图1. YY‑688类似物在HEK293T‑ACE2细胞中对假型SARS‑CoV‑2‑WT进入的抗病毒效力与细胞毒性。MB‑32以红色标示。

机制研究表明，MB-32通过靶向宿主细胞ACE2的Y83残基区域发挥作用。表面等离子体共振（SPR）和生物层干涉（BLI）实验证实，MB-32能直接与hACE2蛋白结合，并阻断新冠病毒RBD及全长Spike蛋白与ACE2的相互作用。采用甲醛交联质谱技术、核磁共振技术（WaterLOGSY和STD-NMR）、诱导拟合对接及分子动力学模拟技术、定点突变实验等多种技术研究结果显示，MB-32结合于ACE2 N-末端螺旋区域的一个潜在变构口袋，关键残基包括Y83、K94、Q98、Q102及P565。其中，MB-32的结合会诱导Y83残基发生构象变化（从“向下”变为“向上”，图2），从而破坏ACE2与病毒RBD上保守残基N487和Y489之间的关键氢键网络，最终阻断广谱病毒的结合入侵。

图2. MB-32（黄色）占据了hACE2中一个潜在的变构口袋（周围残基以红色标示）。在该模型中，MB-32与ACE2的结合诱导了残基Y83（红色箭头）的构象变化，使其从“向下”位置转变为“向上”位置。

由于ACE2作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，承担着水解血管紧张素II（Ang II）以调节血压的重要生理功能，ACE2在维持心血管稳态中发挥着关键的催化作用，抑制其酶活性易引发低血压等毒副作用，因此，靶向宿主ACE2酶的药物开发长期面临着安全性挑战。本研究发现MB-32并不影响不同种属的ACE2对血管紧张素II的酶催化活性。即便在测试的高浓度条件下，MB-32也未表现出对酶活性的抑制作用。这一特性表明，MB-32在发挥高效抗广谱冠状病毒作用的同时，能够完整保留ACE2的生理功能，为其临床安全性提供了重要依据。

在体内药效评估中，研究团队采用了K18-hACE2转基因小鼠和仓鼠模型。药代动力学研究显示，经鼻内途径（滴鼻）给予MB-32后，药物在鼻甲和肺组织中可达到高且持久的分布浓度，远超体外活病毒的IC50值。在病毒感染前30分钟给予MB-32，可显著降低小鼠肺组织中BA.2、BA.5及JN.1变异株的病毒载量（下降超过2 log），体重无明显下降，肺组织病理学及病毒核蛋白染色均显示病毒复制被显著抑制。将感染的仓鼠个体与经MB-32预处理的“接触”仓鼠共同饲养4小时。结果显示，MB-32处理的接触仓鼠肺组织中感染性病毒滴度较对照组降低超过2 log，且病毒核蛋白染色阴性，表明MB-32能有效阻断Omicron变异株的接触传播。在致死剂量新冠病毒挑战的K18-hACE2小鼠模型中，MB-32治疗组14天生存率达100%，而对照组全部死亡。治疗组鼻甲和肺组织中病毒基因拷贝数分别下降约4.4×10⁵倍和8.6×10⁴倍，未检测到感染性病毒颗粒，肺组织损伤显著减轻。

研究团队在大鼠中评估了MB-32对心血管功能的影响。结果显示，单次鼻内给予有效高剂量MB-32后，动物的心率、血压（平均动脉压、收缩压、舒张压）及心电图指标（RR间期、PR间期、QTcF等）均未出现明显异常改变，与溶剂对照组相比无显著差异，表明MB-32在发挥抗病毒作用的同时，对心血管系统具有良好的安全性。

研究团队指出，MB-32作为一种first-in-class的ACE2靶向小分子入侵抑制剂，有望快速开发出喷鼻剂用于冠狀病毒预防与治疗。

该研究合作单位还包括宁波康柏睿格医药科技有限公司、中国医学科学院北京协和医学院等。

原文链接：http://doi.org/10.1038/s41467-026-73944-x

制版人： 十一

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