北京
PAWR（PRKC凋亡WT1调控因子）已知与肿瘤发生相关，但其在抗病毒天然免疫中的作用尚未阐明。2026年6月11日，山东师范大学何洪彬、王洪梅共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“PAWR augments anti-RNA viral innate immunity by promoting the PIM2-XBP1s-RIG-I signaling axis”的研究论文。本研究证实，PAWR可通过转录因子XBP1（X盒结合蛋白1）在转录水平上调RIG-I表达。机制上，PAWR激活ATF6/IRE1-XBP1通路，促进剪接型XBP1s生成；同时促进PIM2介导XBP1s第68位丝氨酸（Ser68）发生磷酸化。活化的XBP1s结合RIG-I启动子，驱动RIG-I表达，在RNA病毒感染过程中放大IFN-I应答。研究发现，敲低PAWR的THP-1细胞及原代巨噬细胞，抗RNA病毒的IFN-I应答显著减弱；Pawr基因缺陷小鼠对RNA病毒感染更易感。小分子激动剂Arylquin1可激活PAWR，并以PAWR依赖的方式增强RIG-I介导的IFN-I应答，进而抑制VSV复制。综上，本研究证实PAWR通过PIM2-XBP1s-RIG-I信号轴在抗病毒天然免疫中发挥关键作用，有望成为RNA病毒感染的新型治疗靶点。
RNA病毒因突变率高、进化速度快，极易产生新型变异株，尤其受到广泛关注。例如，流感病毒与SARS-CoV-2可引发人畜共患病并实现人际适应，造成持续传播；演化出的新型毒株免疫逃逸能力增强，也会降低疫苗保护效果。因此，深入解析病毒致病机制、筛选调控病毒复制的关键基因已迫在眉睫，研发高效小分子抗病毒药物也能为抗病毒感染提供新方案。
天然免疫是宿主抵御外来病原体的第一道防线。病原体相关分子模式与损伤相关分子模式可激活模式识别受体（PRR），进而快速启动宿主细胞的天然免疫应答。RIG-I是核心PRR，可识别细胞质中的病毒RNA，启动并调控抗病毒免疫反应。RIG-I的结构包含两个N端胱天蛋白酶募集结构域（CARDs）、中间解旋酶结构域以及C端调控结构域（CTD）。正常生理状态下，RIG-I的CARD活性结构域会与中间解旋酶结构域相互作用而处于自抑制状态。当发生RNA病毒感染时，RIG-I识别并结合病毒RNA，该结合过程会诱导RIG-I发生构象改变与寡聚化，使其CARD结构域暴露。随后，RIG-I与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的N端CARD结构域相结合。二者互作后，MAVS在线粒体外膜发生朊病毒样聚集，作为支架招募肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族蛋白、TANK结合激酶1（TBK1）及IKKε。活化的TBK1/IKKε信号通路进一步磷酸化并激活干扰素调节因子3（IRF3）与IRF7。IRF3和IRF7入核后，启动I型干扰素（IFNs）的转录表达。分泌至胞外的IFNs结合相应受体，诱导数百种干扰素刺激基因（ISGs）表达，最终激活抗病毒免疫应答。
机体通过多种机制精密调控RLR信号通路，避免干扰素异常产生。RNA病毒感染期间，RIG-I的活性受多种翻译后修饰调控，这些修饰过程对RIG-I介导的免疫信号通路至关重要。已有大量研究证实，泛素-蛋白酶体途径与自噬-溶酶体途径可调控RIG-I的蛋白丰度。但病毒感染过程中，RIG-I表达的转录调控机制目前尚未被完全阐明。
蛋白激酶C凋亡WT1调控因子（PAWR）最初在前列腺癌细胞中被发现，PAWR在不同物种的几乎所有细胞中均有广泛表达，同时它也是极具治疗潜力的抑癌蛋白，可选择性诱导癌细胞凋亡，且对正常细胞和永生化细胞无明显影响。近期研究表明，正常细胞可通过经典内质网-高尔基体分泌途径释放PAWR；胞外PAWR结合癌细胞表面GRP78，激活FADD-caspase-8-caspase-3通路进而诱发细胞凋亡。小分子化合物Arylquin1可竞争结合波形蛋白（vimentin），解除其对PAWR的束缚，促进PAWR分泌。多项研究显示，PAWR还参与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的病理进程，同时调控细胞自噬、衰老、肿瘤转移及铁死亡。但PAWR是否参与病毒复制与抗病毒天然免疫，目前尚无相关研究。
本研究证实，PAWR是RLR信号通路的正向调控因子，可通过转录因子XBP1s在转录水平上调RIG-I的mRNA表达，进而在细胞模型和小鼠模型中抑制RNA病毒复制。机制研究表明，PAWR可增强ATF6/IRE1-XBP1信号轴活性，提升XBP1s蛋白水平；同时促进由丝氨酸/苏氨酸激酶原癌基因PIM2介导的XBP1s磷酸化。此外，PAWR通过PIM2-XBP1s-RIG-I信号轴，放大RNA病毒感染后的I型干扰素应答。综上，本研究揭示了PAWR全新的抗病毒功能，完善了宿主与病毒的互作机制，也为抗病毒治疗提供了潜在靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74254-y
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
