Cell Rep | 卢广团队揭示cGAS-STING信号调控线粒体自噬发挥细胞保护作用的新机制

线粒体自噬是线粒体质量控制的核心机制，通过选择性清除受损线粒体维持细胞稳态，其功能缺陷与帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等多种神经退行性疾病密切相关。 PINK1-Parkin 介导的线粒体自噬高度依赖于核心激酶 TBK1 及其下游自噬受体 OPTN 的激活【1, 2】，然而 TBK1 在线粒体自噬进程中的上游调控机制尚未完全阐明。 cGAS-STING 通路作为机体感知胞质 DNA 并启动天然免疫应答的核心信号轴，近年来的多项研究揭示其具有调控自噬体与溶酶体生物发生的非经典生物学功能【3-5】，但该通路能否响应线粒体损伤 信号 以调控线粒体自噬 ， 仍是领域内尚未阐明的科学问题。

近日，中山大学中山医学院卢广团队在Cell Reports发表题为STING-OPTN signaling confers cytoprotection through TBK1-dependent mitophagy的研究论文。该研究系统阐明了cGAS-STING通路作为上游信号通过TBK1-OPTN环路调控PINK1-Parkin依赖的线粒体自噬发挥细胞保护作用的非经典功能。

研究团队首先发现，线粒体自噬起始的 TBK1 Ser172 磷酸化修饰严格依赖于 cGAS-STING 信号。通过化学抑制剂、 RNA 干扰及 CRISPR/Cas9 基因敲除等多种策略验证，抑制 cGAS 或 STING 均能显著削弱线粒体损伤诱导的 TBK1 激活。更为重要的是，研究发现线粒体损伤条件下 STING 呈现出区别于经典天然免疫激活模式的行为特征。与病毒感染时 STING 转位至高尔基体不同，受损线粒体能够特异性招募 STING ，并进一步形成包含 TBK1 和 OPTN 的信号复合体。该发现揭示了 STING 在非免疫应激条件下全新的亚细胞定位及功能模式。

进一步机制研究表明，线粒体损伤条件下 cGAS-STING 通路的激活依赖于 VCP/p97- 泛素蛋白酶体介导的线粒体外膜蛋白降解，而非经典的 mtDNA 释放途径（如 mPTP 、 VDAC 、 BAX/BAK 孔道）。过表达核酸外切酶 TREX1 清除胞质 DNA 亦不影响该过程，提示这一过程并不依赖于传统意义上的胞质 DNA 积累，可能存在一条有别于经典 mtDNA 释放的 STING 激活通路。具体而言，线粒体损伤后 PINK1-Parkin 信号快速激活，介导线粒体外膜蛋白发生 K48 连接的多聚泛素化修饰；随后 AAA+ ATP 酶 VCP/p97 被招募至受损线粒体，利用 ATP 水解提供的能量提取泛素化外膜蛋白并递送至蛋白酶体降解。该过程是 STING 在线粒体上募集与活化的必要前提。此前， VCP 复合物主要被认为通过介导 MFN1/2 、 TOMM20 等线粒体外膜蛋白的降解促进线粒体自噬【6, 7】。本研究进一步丰富了 VCP/p97 在线粒体自噬中的功能，揭示其是连接线粒体损伤与 STING 信号激活的重要枢纽。

STING 定位于受损线粒体后，通过促进 TBK1 Ser172 位点自磷酸化激活其激酶活性，进而介导下游自噬受体 OPTN 的 Ser177 位点磷酸化，显著增强 OPTN 向受损线粒体的招募能力。功能实验显示，干扰 cGAS-STING-TBK1 轴活性显著降低 LC3 脂质化水平及自噬体数量，提示该通路通过 TBK1-OPTN 轴促进自噬体形成。功能上， mito-Keima 实验、免疫荧光及蛋白印迹分析表明，干扰 cGAS-STING-TBK1 轴活性显著抑制受损线粒体的自噬性清除，表明 cGAS-STING 通路正向调控 PINK1-Parkin 介导的线粒体自噬。

细胞功能实验结果显示，干扰 STING 或 OPTN 功能均显著加剧线粒体损伤诱导的细胞凋亡，而仅凋亡抑制剂 z-VAD-FMK 和活性氧清除剂 NAC 可完全逆转该现象。这表明 STING-OPTN 轴通过精准调控线粒体自噬发挥抗氧化损伤及促细胞存活的保护性功能。当该轴功能受损时，细胞将无法通过线粒体自噬缓解线粒体应激，进而启动凋亡程序导致细胞死亡。这一发现与 STING 在天然免疫中经典的促炎、促死亡作用形成对比，体现了 cGAS-STING 通路在不同细胞应激条件下的多重调控角色。

综上所述，本研究揭示了cGAS-STING通路在线粒体自噬中的非经典功能：在PINK1-Parkin协同VCP介导线粒体外膜破裂后，cGAS-STING轴感知线粒体损伤信号并通过激活TBK1-OPTN轴促进损伤线粒体的自噬性包裹与清除，进而在线粒体稳态及细胞存活中发挥保护性作用。这一发现拓展了 cGAS-STING 通路的非经典生物学功能，将固有免疫与线粒体质量控制联系起来，为理解线粒体功能障碍相关疾病的发病机制及干预策略提供了新的理论依据。

中山大学中山医学院硕士研究生黄泽波、博士研究生林锦怡、硕士研究生成灵骏及吴勇博士为该论文共同第一作者。中山大学中山医学院卢广副教授为该论文通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117515

制版人： 十一

参考文献

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[3] Gui X, Yang H, Li T, et al. Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway.Nature, 2019, 567(7747): 262-266.

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