上海
乳腺癌已成为女性中最为常见且致死率最高的恶性肿瘤。目前，以蒽环类和紫杉醇为基础的化疗仍是乳腺癌临床治疗的基石。然而，乳腺癌细胞可通过多种分子生物学机制产生化疗耐药，最终导致疾病复发与转移，使晚期乳腺癌患者的五年生存率不足30%。尽管免疫治疗为当代乳腺癌治疗带来了革命性变革，但由于乳腺肿瘤微环境（TME）呈现“冷”状态，具有低免疫原性和免疫抑制特性，仍少有实体瘤患者响应临床免疫检查点阻断（ICB）治疗。
针对上述挑战，苏州大学程亮教授团队开发一种可激活的纳米平台NiS@ALB，用于共递送Ni2+和H2S，以启动金属免疫治疗并调控STAT3信号介导的脂质代谢，从而协同增强乳腺癌的化疗敏感性和免疫原性。该策略与化疗及αPD-1联合应用，可激发强大的全身性免疫应答，并抑制乳腺肿瘤的进展与转移。近日该研究成果以题为STAT3 interference-drivennanomodulatorsreverselipid metabolism-associated chemoresistance andpotentiatemetalloimmunotherapyin breast cancer的研究论文在线发表于Cell Reports Medicine。
临床证据表明，STAT3的持续激活及脂质代谢的改变与乳腺癌患者的病理进展相关，并可促进对化疗的耐药性。研究团队通过公共数据库分析和组织芯片验证证实STAT3介导的脂质代谢可能成为增效乳腺癌化疗的潜在靶点。受内源性气体信号分子的启发，团队发现H2S气体通过维持STAT1信号并抑制STAT3信号转导，破坏乳腺癌细胞的脂质摄取和脂肪酸氧化过程，这极大地增敏了DOX化疗的治疗效果，并通过缓解化疗后的高甲基化模式提升肿瘤的免疫原性。此外，团队通过筛选系列金属离子，发现Ni2+离子可作为稳健的新型免疫佐剂，在诱导肿瘤细胞焦亡的同时促进多种免疫细胞的活化。
基于上述发现，团队借助温和的室温矿化技术，成功构建可响应内源性硫醇的NiS@ALB纳米颗粒，用于H2S气体和Ni2+离子的可控输送。一方面，H2S的释放调控STAT3信号通路，并降低乳腺癌细胞中的脂质摄取、合成与氧化水平。通过线粒体功能的破坏，导致细胞内能量代谢的整体崩溃。药物注射后的H2S水平与体内p-STAT3的抑制程度呈正相关，这为联合化疗提供了“治疗窗口”。此外，H2S还抑制多种甲基转移酶，缓解化疗后的高甲基化模式并提升免疫原性。另一方面，Ni2+介导的金属免疫治疗可诱导癌细胞发生焦亡，并通过募集多种免疫细胞，启动强烈的抗肿瘤免疫应答。尽管局部强烈的炎症反应上调了髓系抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能，体内清除MDSCs可进一步提高治疗效果并促进T细胞的浸润。更重要的是，NiS@ALB使乳腺肿瘤对化疗更加敏感，并激活了系统性的免疫应答，以根除转移性肿瘤。这种联合化免疗法在小鼠模型中实现了免疫保护，显著抑制了复发性肿瘤的生长，并增强了免疫记忆及效应性T细胞群体。鉴于免疫耐受性PD-L1/PD-1的上调，联用αPD‑1抗体进一步促进了T细胞的浸润，成功遏制了双侧及原位乳腺肿瘤的进展，并抑制了肺部转移。
综上所述，该研究基于临床科学问题，聚焦于代谢重排诱导乳腺癌产生化疗耐药性和低免疫原性的挑战，提出了一种可激活纳米平台介导的生物活性气体-金属离子协同策略，用于调控代谢-免疫轴以增敏乳腺癌的化学免疫治疗。多项临床前模型验证了NiS@ALB的强大效力及其转化应用潜力。这些发现对于推动当前癌症治疗的临床干预具有重要意义。
苏州大学功能纳米与软物质研究院博士生裴梓帆、复旦大学附属华山医院博士生殷轶凡、苏州大学功能纳米与软物质研究院博士后杨乃霖为该论文的共同第一作者，苏州大学程亮教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102844
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
