Cancer Cell | 巨噬细胞“回收”死亡细胞脂肪酸，驱动肝癌免疫治疗耐药

免疫检查点阻断治疗（Immune-checkpoint blockade,ICB）显著改善了肝细胞癌患者的治疗，但高达八成患者接受免疫治疗后都会出现耐药性【1】。在持续免疫攻击和营养压力下，耐药肿瘤细胞如何获得能量并维持免疫逃逸，仍缺乏清晰解释。

近日，香港中文大学医学院郑诗乐（Alfred Sze-Lok Cheng）教授和陈林（Stephen Lam Chan）教授团队在Cancer Cell发表题为 Tumor cells metabolically resist immune-checkpoint therapy by macrophage efferocytosis-mediated fatty acid recycling 的研究论文。该研究发现，TREM2⁺脂质相关巨噬细胞通过胞葬吞噬凋亡细胞回收其中的脂肪酸，并借助细胞外囊泡将其输送给存活肿瘤细胞。脂肪酸不仅为肿瘤提供能量，还通过乙酰辅酶A介导的H3K36乙酰化激活MYC和TGF-β信号，从而促进肿瘤生长、免疫抑制和ICB耐药。阻断TREM2可切断这一代谢供应链，使耐药肿瘤重新对抗PD-1治疗敏感。

耐药肿瘤细胞依赖外源性脂肪酸

研究团队分析了接受帕博利珠单抗治疗的肝癌患者肿瘤活检单细胞RNA测序数据。与治疗应答患者相比，非应答患者的肿瘤细胞表现出更高的脂肪酸摄取、脂肪酸氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化活性，但脂肪酸从头合成并未同步升高，提示这些脂肪酸主要来自肿瘤微环境。进一步分析发现，脂肪酸来源能量代谢活性较高的肝癌患者具有更差的无进展生存，说明外源性脂肪酸利用可能是免疫治疗耐药的重要代谢特征。

TREM2⁺巨噬细胞将“死亡”转化为肿瘤营养

在非应答患者中，一类高表达TREM2、CD9、SPP1和脂质代谢相关基因的巨噬细胞显著积累。该细胞群具有较强的脂肪酸转运、吞噬和胞葬能力，被定义为TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（TREM2⁺ LAM）。在患者和小鼠肿瘤中，TREM2⁺ LAM主要分布于凋亡细胞和脂滴富集区域。脂肪酸示踪实验表明，这些巨噬细胞能够吞噬凋亡肿瘤细胞，并将其中的脂肪酸重新转移给存活肿瘤细胞。清除巨噬细胞、抑制胞葬或敲除Trem2，均可显著减少凋亡细胞来源脂肪酸进入肿瘤细胞，降低肿瘤细胞对脂肪酸的依赖。这表明，TREM2⁺ LAM并非单纯清除细胞残骸，而是将凋亡细胞转化为可再次利用的营养来源。

细胞外囊泡连接代谢与表观遗传重编程

机制研究发现，TREM2促进巨噬细胞产生富含长链脂肪酸的CD63依赖性细胞外囊泡。这些囊泡作为运输载体，将脂肪酸输送至肿瘤细胞。进入肿瘤细胞后，脂肪酸通过氧化生成乙酰辅酶A。稳定同位素示踪和乙酰化蛋白质组学显示，凋亡细胞脂肪酸中的碳原子最终可进入肿瘤细胞组蛋白乙酰基，其中H3K36是主要修饰位点。H3K36乙酰化进一步激活MYC和TGF-β相关程序，促进肿瘤细胞增殖，并增加TGF-β1和VEGF等免疫抑制因子的表达，限制CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和自然杀伤细胞的浸润与功能。

阻断TREM2使耐药肿瘤重新响应ICB

在髓系细胞特异性Trem2敲除模型中，Trem2缺失降低了肿瘤脂质、乙酰辅酶A和H3K36ac水平，并增强肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒功能。更重要的是，Trem2缺失使得原本耐药的肿瘤对PD-1抗体重新产生显著治疗应答。同时，在自发性肝癌模型中，抗TREM2抗体同样能够抑制脂肪酸供应和表观遗传重编程，并增强抗PD-1治疗效果。此外，多癌种数据分析显示，TREM2⁺ LAM与肿瘤细胞脂肪酸摄取和ICB不响应的关系也存在于乳腺癌、肺癌、肾癌等多种肿瘤中，提示该机制可能具有广泛临床意义。

总的来说，这项研究揭示，肿瘤能够劫持巨噬细胞原本用于清除死亡细胞的胞葬功能，将凋亡细胞中的脂肪酸重新输送给存活肿瘤细胞。这一过程不仅为肿瘤提供能量，还通过H3K36乙酰化激活MYC和TGF-β信号，塑造免疫抑制性微环境。靶向TREM2能够同时切断肿瘤的代谢补给和表观遗传免疫逃逸，为克服ICB耐药提供了新的联合治疗策略。

香港中文大学生物医学学院博士后梁之娴为论文第一作者，香港中文大学生物医学学院郑诗乐教授和香港中文大学临床肿瘤科陳林教授为共同通讯作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00250-3

制版人： 十一

参考文献

1. Sharma, P., Hu-Lieskovan, S., Wargo, J.A., and Ribas, A. (2017). Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell168, 707–723. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.017

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