精准靶向治疗时代：从作用机制看SEA患者生物制剂转换策略

（来源：医学界）

转自：医学界

随着对嗜酸性粒细胞（EOS）相关气道炎症机制研究的深入，重度嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）的治疗已逐步迈入由生物制剂主导的精准医疗时代。不同生物制剂通过靶向免疫级联反应中的不同靶点，为患者带来了多元化的治疗选择。在SEA的长期管理中，临床实践已从初期的“是否启用生物制剂”，逐步延伸至“如何为患者进行个体精准化方案的调整与优化”。

在这一过程中，生物制剂之间的转换治疗，成为了临床实现方案优化的重要策略。然而，生物制剂之间的转换绝非简单的“换药”，其背后潜藏着极其复杂的药理学与免疫学机制差异。要准确评估、预判乃至主导转换治疗的临床走向，必须回归药物的底层作用机制进行深度审视。现诚邀上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授就该话题进行深度分享，以期为广大呼吸同道提供深入的学术洞见与实践参考。

探源机制：不同靶向策略下的EOS调控差异

我国重度哮喘患者中EOS表型近80%[1]，EOS升高可导致更差预后。在为SEA患者选择或转换生物制剂时，有效抑制作为核心驱动因素之一的EOS，是改善疾病控制的重要策略。当前靶向IL-5通路的生物制剂，均通过降低EOS发挥疗效，但在具体的作用机制上又存在着一定区别。

• 抗IL-5单抗：间接靶向游离配体

抗IL-5单抗能够特异性结合血液中游离的IL-5，阻断其与EOS表面受体的结合[2]，从而降低外周血的EOS水平。值得注意的是，除了IL-5，EOS的存活还受到粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-3（IL-3）等多种细胞因子的调控[2]，这提示组织内EOS的稳态维持是多种细胞因子协同作用的结果。

• 抗IL-5Rα单抗：直接靶向EOS

本瑞利珠单抗作为一种抗IL-5Rα单抗，可直接结合EOS表面的IL-5Rα受体，抑制EOS的成熟、活化与募集；另一方面，其还可与EOS结合后募集自然杀伤（NK）细胞, 通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）快速诱导EOS凋亡[3]。这种双重作用机制使得本瑞利珠单抗在降低外周血EOS的同时，也可降低组织中EOS水平。

转换治疗的双向探索：XALOC-1研究与NIMBLE研究的临床启示

抗IL-5Rα单抗的双重机制特点，在转换治疗的临床探索中也积累了一定的临床研究证据。XALOC-1研究与NIMBLE研究分别从不同场景出发，为这一领域的实践提供了有价值的参考。

• XALOC-1研究：从其他生物制剂转为本瑞利珠单抗的临床获益

XALOC-1研究是一项单臂、多国、回顾性、观察性真实世界研究[4]，在纳入的SEA患者中，38%的患者既往接受过其他生物制剂治疗，其中约63%曾使用过抗IL-5单抗，约44%曾使用过抗IgE单抗（中位治疗时间366天）。

结果显示，这部分既往接受过其他生物制剂治疗的患者，在转换为本瑞利珠单抗治疗后观察到临床获益：

• 实现“clinical remission”：第48周和第96周，在既往接受过其他生物制剂治疗的患者中分别有32%和23%在转用本瑞利珠单抗后实现了“clinical remission”［无急性发作、无需口服糖皮质激素（OCS）、哮喘控制良好（ACT≥20或ACQ-6≤0.75）］。

图 使用本瑞利珠单抗后的“clinical remission”率

• 多维核心指标改善：从基线到48周，对于既往接受过其他生物制剂治疗的患者，在转换为本瑞利珠单抗治疗后哮喘年急性发作率降低72.9%，每日维持OCS剂量较基线减少34.9%，61%的患者实现症状控制。

XALOC-1研究表明，对于既往接受过其他生物制剂治疗的患者，在转为本瑞利珠单抗后可有效降低AER；减少每日维持OCS使用；有效改善患者症状控制，助力患者实现临床治愈。这一发现为生物制剂之间的转换策略提供了真实世界层面的参考。

• NIMBLE研究：从本瑞利珠单抗转换为其他生物制剂未达到非劣效终点

XALOC-1研究观察了SEA患者从其他生物制剂转换至本瑞利珠单抗后的临床变化，而NIMBLE研究则从另一角度，探索了控制期患者从本瑞利珠单抗转换为其他生物制剂的情况。

NIMBLE研究是一项为期52周的Ⅲa期临床试验，旨在评估对美泊利珠单抗（抗IL-5单抗）或本瑞利珠单抗（抗IL-5Rα单抗）反应良好的控制期患者，转换至新型抗IL-5单抗depemokimab（每半年一次）的有效性与安全性。研究的主要终点是评估转换治疗组与继续原治疗组相比，在52周内临床显著急性发作的年化发生率是否达到非劣效性（非劣效界值为1.28）[5]。

从整体结果来看，与继续原治疗相比，转换为depemokimab后未能达到预设的非劣效性主要终点（具有临床意义的急性发作率比为1.16，95%CI：0.98, 1.38）。

图 NIMBLE研究未达到主要终点

在基于患者既往使用不同生物制剂的亚组分析中，观察到以下差异：

• 机制同源转换（美泊利珠单抗转换亚组）：美泊利珠单抗与depemokimab均属于抗IL-5单抗，数据显示，既往使用美泊利珠单抗的患者转换为depemokimab后，其年化急性发作率与继续原治疗组保持一致（RR=0.99，95%CI：0.78, 1.26）；且外周血EOS水平在转换前后亦未观察到明显变化。

图 美泊利珠单抗转换使用depemokimab对年化急性发作率及血EOS水平的影响

• 不同机制转换（本瑞利珠单抗转换亚组）：在既往使用本瑞利珠单抗的患者中，转换为depemokimab后未能达到非劣效性终点，其急性发作风险增加38%（RR=1.38，95%CI：1.09, 1.75）；血EOS水平在第12周后出现回升，至第26周时升至45个/μL，并持续在该水平波动。

图 本瑞利珠单抗转换为depemokimab对年化急性发作率及血EOS水平的影响

NIMBLE研究数据提示，从靶向IL-5Rα的本瑞利珠单抗转换为靶向IL-5的生物制剂，急性发作风险增大，可能与血EOS水平的回升相关，因此GINA2026也提示对美泊利珠单抗反应良好的患者，可以考虑转换为depemokimab；对于本瑞利珠单抗反应良好的患者不建议转换为depemokimab，尚需更多研究证据支持[6]。这为生物制剂转换治疗的临床决策提供了参考。

大咖视点：精准治疗时代，转换治疗的临床考量

综合XALOC-1与NIMBLE两项研究，不同作用机制的生物制剂在转换治疗中呈现出不同的临床表现。XALOC-1研究中，既往使用其他生物制剂的患者转换为本瑞利珠单抗后，观察到急性发作率下降和口服糖皮质激素用量减少；NIMBLE研究则发现，原本使用本瑞利珠单抗且病情稳定的患者，转换为靶向IL-5的生物制剂后，出现了血EOS水平的升高和急性发作风险的增加。

两项研究从不同转换方向出发，共同指向了一个值得关注的临床问题：转换治疗不仅是药物品种的更替，更涉及作用机制的切换。当转换前后的药物在作用机制上存在区别时，原有的EOS抑制状态可能随之改变，进而影响临床控制的稳定性。本瑞利珠单抗通过直接靶向EOS表面IL-5Rα受体，并协同NK细胞发挥ADCC效应，实现了对EOS的有效降低，这一机制特点在其转换治疗的临床观察中有所体现。

对于临床而言，在制定转换决策时，给药便利性、患者偏好等因素固然需要考虑，但药物的作用机制同样不应忽视。了解不同生物制剂在EOS调控方式上的区别，评估转换可能对EOS抑制产生的影响，有助于更全面地权衡转换的获益与风险。在SEA的长期管理中，维持稳定、持续的EOS抑制，是转换治疗决策中值得重视的考量因素。

专家简介

张 旻 教授

• 上海交通大学医学院附属第一人民医院呼吸与危重症医学科主任

• 主任医师，上海交通大学医学院教授，博士生导师

• 目前担任：

  ◆中华医学会呼吸分会哮喘学组副组长

  ◆中国医师协会呼吸医师分会委员

  ◆中国中西医结合学会呼吸病专业委员会常委

  ◆全球哮喘防治创议（GINA）科学委员会委员

  ◆世界卫生组织（WHO)慢性呼吸道疾病哮喘指南专家组成员

  ◆美国胸科协会-欧洲呼吸协会（ATS-ERS)重度哮喘指南专家组成员

  ◆国家慢性呼吸疾病医疗专业委员会第一届学术委员会常委

  ◆中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会常务委员，哮喘学组副组长

  ◆上海市医学会内科分会副主任委员

  ◆上海市医师协会呼吸医师分会副会长

• 担任中华结核和呼吸杂志等杂志编委。牵头国家级哮喘防治指南和共识5项，国家一流课程负责人。

参考文献：

[1]Zhang Q, Fu X, Wang C, et al. C-BIOPRED consortium. Severe eosinophilic asthma in Chinese C-BIOPRED asthma cohort. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2):e710.

[2]Matucci A, Vultaggio A, Maggi E, Kasujee I. Is IgE or eosinophils the key player in allergic asthma pathogenesis? Are we asking the right question?. Respir Res. 2018;19(1):113.

[3]Dagher R, Kumar V, Copenhaver AM, et al. Novel mechanisms of action contributing to benralizumab's potent anti-eosinophilic activity. Eur Respir J. 2022;59(3):2004306.

[4]Pelaia G, Jackson DJ, Nair P, et al. XALOC-1: Clinical Remission Over 2 Years With Benralizumab in Severe Eosinophilic Asthma. Chest. 2025;168(1):19-32

[5]Chupp G, Nagase H, Skowasch D, et al. Switching to twice-yearly depemokimab from mepolizumab/benralizumab in severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, phase 3A clinical trial (NIMBLE). Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(5):921-935.

[6]GINA 2026. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2026/05/GINA-2026-Strategy-Report-WMS.pdf. 截至2026年6月10日.